金水寶膠囊預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后對(duì)比劑腎病的臨床研究

張彤 陳松 宮照偉 閆述鈞 王志遠(yuǎn)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是心內(nèi)科常用的治療方法，對(duì)比劑廣泛應(yīng)用于PCI治療的過(guò)程中。對(duì)比劑常用碘劑，藥物最終從腎臟排出，因此具有一定的腎毒性，誘發(fā)急性腎損傷亦稱對(duì)比劑腎病(contrast induced nephropathy，CIN)，發(fā)病率達(dá)0.3%～14.5%［1］。因此，有必要對(duì)CIN 實(shí)施有效的預(yù)防措施。目前僅水化治療被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)為預(yù)防CIN 的有效措施［2］，其原理是稀釋碘劑，促進(jìn)排出。雖然CIN 的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，但氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)是CIN 發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。金水寶膠囊的主要成分為冬蟲(chóng)夏草發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉CS-4，具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用。最近研究顯示，其能夠減少機(jī)體的氧化應(yīng)激水平［3］。本次研究將金水寶膠囊引入到CIN 的預(yù)防領(lǐng)域，以期為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年5月至2013年8月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院心內(nèi)科住院擇期行PCI 治療患者60例，按入院順序分成觀察組和對(duì)照組，各30例。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)未控制的嚴(yán)重高血壓，糖尿病;(2)凝血功能異常;(3)近期應(yīng)用腎毒性藥物;(4)惡性腫瘤患者;(5)精神障礙患者。兩組患者一般資料年齡、性別、體重指數(shù)、對(duì)比劑用量、心肌梗死數(shù)、利尿劑用量，以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)聯(lián)合用量具有可比性(P＞0.05)。

1.2 方法

兩組患者術(shù)前、術(shù)后均給予抗凝治療，術(shù)中對(duì)比劑為等滲的碘克沙醇，并根據(jù)患者情況酌情使用β 受體阻斷劑、鈣拮抗劑、利尿劑以及ACEI/ARB 口服藥物。對(duì)照組造影前4小時(shí)開(kāi)始并持續(xù)至造影后12 小時(shí)采取水化治療，按1 ml/(kg·h)的速度靜脈滴注等滲鹽水。觀察組在水化治療的基礎(chǔ)上，于術(shù)前3 天給予金水寶膠囊(江西濟(jì)民可信有限公司，批號(hào):100527，0.33 g/粒)3 粒，一天3 次口服，共5天。治療措施得到患者本人及家屬知情，并經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。兩組患者均無(wú)脫落。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者CIN 的發(fā)病率，CIN 的診斷標(biāo)準(zhǔn):24 小時(shí)內(nèi)血清肌酐升高大于基線的25%或者大于44.2 μmol/L。于術(shù)前2 小時(shí)、術(shù)后4 小時(shí)術(shù)后、48 小時(shí)靜脈采血檢測(cè)兩組患者血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)、血清丙二醛(methane dicarboxylic aldehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)。血生化儀檢測(cè)BUN、Scr，試劑操作盒檢測(cè)MDA、Cys C，黃嘌呤氧化酶法測(cè)定SOD活性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPPS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，本實(shí)驗(yàn)各組數(shù)據(jù)均為重復(fù)測(cè)量的計(jì)量資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，各組指標(biāo)均符合正態(tài)分布且方差齊，故組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)均數(shù)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BUN、Scr、Cys C 的檢測(cè)結(jié)果

兩組BUN、Scr 各時(shí)間點(diǎn)濃度符合正態(tài)分布且方差齊(Bartlett 球形檢驗(yàn)F=0.000)，重復(fù)測(cè)量方差分析無(wú)明顯差異(BUN:F=1.986，P=0.167;Scr:F=1.959，P=0.158)。兩組Cys C、MDA 各時(shí)間點(diǎn)濃度符合正態(tài)分布且方差齊(Bartlett 球形檢驗(yàn)F=0.000)，重復(fù)測(cè)量方差分析具有明顯差異(Cys C:F=5.043，P=0.019;MDA:F=5.410，P=0.017)，且以術(shù)后24 小時(shí)濃度最高，術(shù)后48 小時(shí)濃度回落。兩組SOD 各時(shí)間點(diǎn)濃度符合正態(tài)分布且方差齊(Bartlett 球形檢驗(yàn)F=0.000)，重復(fù)測(cè)量方差分析具有明顯差異(F=5.039，P=0.011)，術(shù)后24 小時(shí)、48 小時(shí)濃度逐漸升高，至術(shù)后48 小時(shí)濃度最高，見(jiàn)表1。

2.2 CIN 發(fā)病率及不良反應(yīng)

兩組患者均未出現(xiàn)CIN 和不良反應(yīng)。

3 討論

對(duì)比劑腎病是指發(fā)生于使用對(duì)比劑后的急性腎功能損傷，通常24 小時(shí)內(nèi)血清肌酐升高大于基線的25%或者大于44.2 μmol/L［4］。隨著心血管疾病發(fā)病率的逐年升高，PCI更廣泛用于臨床，對(duì)比劑的使用率也隨之上升，臨床上通常使用對(duì)比劑為水溶性碘對(duì)比劑，這種藥物需以原形經(jīng)腎臟排出，從而導(dǎo)致CIN 的發(fā)生。其發(fā)病機(jī)制包括腎血管收縮、血液黏稠導(dǎo)致的腎血流減慢，組織供氧減少;氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)及細(xì)胞炎性因子的形成;以及直接的細(xì)胞毒性，其中氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)占有重要地位［5］。CIN 的發(fā)生不僅延長(zhǎng)了患者的住院時(shí)間，更增加了嚴(yán)重不良心臟事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，有必要對(duì)CIN 實(shí)施有效的預(yù)防措施。目前，水化療法是唯一被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)預(yù)防CIN 的有效措施［2］，本次研究亦在水化治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行。

表1 兩組患者BUN、Scr、Cys C、MDA、SOD 結(jié)果比較(n=30，±s )

表1 兩組患者BUN、Scr、Cys C、MDA、SOD 結(jié)果比較(n=30，±s )

組別 BUN(mmol/L) Scr(μmol/L) Cys C (mg/L) MDA(nmol/mg·prot) SOD(U/ml)觀察組術(shù)前2 小時(shí) 5.62±1.58 85.81±16.51 1.12±0.28 20.65±3.01 265.39±23.66術(shù)后24 小時(shí) 5.79±1.49 87.45±17.22 1.81±0.30 16.04±2.72 312.96±23.12術(shù)后48 小時(shí) 5.83±1.55 87.15±16.97 1.52±0.29 12.67±2.06 388.79±26.39對(duì)照組術(shù)前2 小時(shí) 5.67±1.59 85.87±24.31 1.12±0.31 20.45±2.96 268.14±22.98術(shù)后24 小時(shí) 5.75±1.36 87.14±21.47 2.01±0.29 18.41±2.54 285.64±24.35術(shù)后48 小時(shí) 4.83±1.06 88.63±22.45 1.83±0.32 16.10±2.68 304.47±25.32

血清Scr 為臨床評(píng)估CIN 的常用指標(biāo)及診斷標(biāo)準(zhǔn)。但只有當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率下降大于30%以上時(shí)，血清Scr 才會(huì)有顯著變化，并且，血清Scr 常受患者性別、飲食、肌肉量等因素的影響［6］。Cys C 是另一種能夠反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的標(biāo)志物，血液中的Cys C 經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，部分Cys C 經(jīng)近曲小管重吸收隨后又被完全分解，不影響血液中的濃度;另外Cys C 與Scr 相比有不受性別、飲食、肌肉量因素影響的優(yōu)勢(shì)，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率小于70 ml/min 以下時(shí)，Cys C 即可有明顯升高，因此對(duì)于Scr 正常的腎功能損傷，Cys C 更具有特異性［7］。陳華茜等［8］研究顯示，血清胱抑素C 評(píng)價(jià)冠脈介入術(shù)后對(duì)比劑腎病更具有優(yōu)越性。本組研究顯示，兩組患者術(shù)前、術(shù)后血清BUN、Scr 無(wú)顯著差異，而Cys C 術(shù)前與術(shù)后變化明顯，提示Cys C 相對(duì)于BUN、Scr 評(píng)價(jià)腎功能更敏感，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

國(guó)內(nèi)外研究顯示，使用對(duì)比劑后能夠增強(qiáng)機(jī)體的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量的自由基，進(jìn)而損害內(nèi)皮細(xì)胞。腎臟是機(jī)體氧化應(yīng)激的靶器官，對(duì)比劑進(jìn)入機(jī)體后，腎皮質(zhì)抗過(guò)氧化氫酶和SOD 的活性均減弱［9］。MDA 是脂質(zhì)過(guò)氧化的終產(chǎn)物，其在體內(nèi)自由基與細(xì)胞膜下不飽和脂肪酸反應(yīng)下生成，引起組織損傷，因此MDA 的水平能夠反映機(jī)體的抗氧化應(yīng)激反應(yīng)能力。SOD 具有抗氧自由基的作用，其是以超氧陰離子為唯一底物的酶類(lèi)清除劑。SOD 的水平與MDA 的水平常呈反比關(guān)系。二者結(jié)合更能反應(yīng)體內(nèi)機(jī)體的氧化應(yīng)激能力。

金水寶膠囊，是冬蟲(chóng)夏草中蝙蝠蛾擷青霉Cs-4 菌株人工純化的發(fā)酵產(chǎn)物，廣泛應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)［10］，在泌尿系統(tǒng)中，金水寶主要應(yīng)用于治療糖尿病腎病及腎功能衰竭。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，其具有抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的功效。金水寶可通過(guò)清除氧自由基，而改善氣道功能［3］。金水寶還可以通過(guò)升高腎組織的SOD 含量改善腎功能［11］。本次研究首次將金水寶引入對(duì)比劑腎病的預(yù)防領(lǐng)域，結(jié)果顯示，金水寶可以降低體內(nèi)MDA 水平以及升高SOD 水平，其對(duì)對(duì)比劑引起的腎損傷起到了較好的預(yù)防作用。金水寶通過(guò)減輕機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)預(yù)防對(duì)比劑腎損傷可能是其機(jī)制之一，其是否通過(guò)其他途徑改善腎組織功能仍需進(jìn)一步研究。本次研究結(jié)果對(duì)于CIN 的預(yù)防，以及擴(kuò)大金水寶膠囊的應(yīng)用范圍都有重要意義。

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