烏司他丁聯合機械通氣用于急性呼吸窘迫綜合征的臨床觀察

（汕頭潮南民生醫院呼吸內科，廣東 汕頭515144）

烏司他丁聯合機械通氣用于急性呼吸窘迫綜合征的臨床觀察

丁宏輝劉駿達彭偉鵬林潘宏

（汕頭潮南民生醫院呼吸內科，廣東 汕頭515144）

目的 探討烏司他丁聯合機械通氣對急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的臨床療效。方法 將 68 例 ARDS 患者隨機分為對照組（36 例）和烏 司 他丁組（UTI 組 ）（32 例 ）， 對照組采 用 ARDS 常 規治療，UTI 組 患者在此 基 礎上確診 后 即 刻予烏司 他 丁（ulinastatin，UTI）注 射液每日 20 萬 U 靜脈注射。觀察兩組患者治療后療效、血氣分析指標及血清中 TNF-α、IL-8 含量。結果 治療后 3 d、7 d UTI組患者動脈血氧分壓（PaO2）、氧合指數（PaO2/FiO2）改善優于對照組，組間差異有統計學意義（P＜0.05），UTI組血清中 TNF-α、IL-8 及病死率均較對照組降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 UTI聯合機械通氣治療能夠有效阻抑 ARDS 患者的炎性反應，改善患者氧合情況和預后。

烏司他丁；機械通氣；急性呼吸窘迫綜合征

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）中炎性因子介導的免疫炎癥損傷在病理機制中起了重要作用，臨床除呼吸末正壓（PEEP）機械通氣外，仍需進一步綜合的抗炎措施來改善其預后[1]。烏司他丁（ulinastatin，UTI）對多種酶有抑制作用，近年發現UTI且具有顯著的抗炎，抗免疫損傷作用[2]。為觀察烏司他丁對ARDS的療效，我們將68例患者進行隨機對照研究，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年4月至2014年4月汕頭潮南民生醫院呼吸科收治的68例ARDS患者，均符合中華醫學會呼吸病學分會1999年制定的ARDS診斷標準[1]，按隨機原則分為烏司他丁組（UTI組）和對照組，UTI組32例，男21例，女19例；年齡24～80歲，平均（52.68±16.03）歲；急性生理及慢性健康評分Ⅱ（ APACHEⅡ）（25.3±7.5）分。對照組年齡29～85歲，平均（54.28±19.13）歲；APACHEⅡ（27.6±5.5）分，兩組患者比較差異無統計學意義，有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者在控制或去除病因同時，均采取小潮氣量和最佳呼氣末壓的機械通氣為主的綜合常規的治療。烏司他丁組在上述治療基礎上入院確診后即加用烏司他丁注射液（天普洛安，廣東天普生化醫藥股份有限公司，H19990134）10萬U，溶于20 mL的0.9%氯化鈉液中靜脈注射（10 min以上），每天2次，連續治療7 d。

1.3 療效觀察指標

觀察記錄患者治療后1 d、3 d及7 d動脈血氣分析指標的變化，并抽取靜脈血采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定TNF-α、IL-8；對兩組患者治療后7 d進行療效評價，痊愈：患者成功撤機；好轉：氧合情況好轉但是仍需機械輔助通氣；死亡：治療無效。

1.4 統計學處理

結果用均數±標準差表示，采用SPSS 13.0統計分析軟件進行數據處理，計數資料采用χ2檢驗；計量資料采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療后主要動脈血氣分析指數比較

兩組患者在治療7 d內血氣分析中pH值、PaCO2比較差異均無統計學意義（P＞0.05），兩組患者在治療1 d后動脈PaO2、PaO2/FiO2比較差異也均無統計學意義（P＞0.05）。但是在治療3、7 d后動脈PaO2、PaO2/FiO2比較差異有統計學意義（P＜0.05），主要動脈血氣分析指標比較見表1。

2.2 兩組患者治療后血清TNF-α、IL-8值比較，兩組患者血清TNF-α、IL-8比較兩組患者在治療1 d后比較差異均無統計學意義（P＞0.05），而治療3、7 d后比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 組患者治療前后主要血氣分析指標變化（）

表1 組患者治療前后主要血氣分析指標變化（）

注：與對照組比較，* P＜0.05；* *P＜0.01

41.5±7.7 129.1±30.2 3 79.6±3.2* 271.7±33.2** 7 97.2±2.2* 339.0±26.1**對照組 32組別 n 治療天數(d) PaO2(mm Hg) PaO2/FiO2(mm Hg) UTI組 32 1 1 42.5±4.9 131.5±19.4 3 66.1±5.2 211.4±21.3 7 80.9±7.3 260.1±28.9

表2 2組患者血清細胞因子測定值比較（）

表2 2組患者血清細胞因子測定值比較（）

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別 n 治療天數(d) TNF-α(ng/L) IL-8(ng/L) UTI組 32 1 22.8±5.8 27.7±6.7 3 14.6±4.1* 14.4±5.4* 7 6.1±2.2* 8.0±2.1* 1對照組 32 23.8±4.7 30.4±21.4 3 26.6±7.1 28.7±7.3 7 19.9±6.8 25.2±8.2

2.3 組患者臨床療效比較 UTI組總有效率為65.6%（18例），對照組總有效率為37.5%（12例），兩組總有效率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。而且UTI組病死率較對照組明顯降低（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療比較

3 討 論

ARDS是由各種肺內外致病因素導致的急性、進行性缺氧性呼吸衰竭的一種疾病，發病機制錯綜復雜，但全身炎性反應（SIRS）是 導 致ARDS 的 根 本 原 因 之 一[3]。 在 致 病 因 素 作 用 下 肺 泡 單 核 巨 噬細胞和中性粒細胞產生補體、TNF-α、IL-8啟動了炎癥的級聯反應（cascade），它們再刺激肺內多種細胞因子，介導外周循環的炎性細胞遷移到肺間質和肺泡，釋放出的大量炎性介質和細胞因子，其中TNF-α、IL-8與ARDS發病中起著關鍵性的作用炎癥損傷過程密切相關，TNF-α能動員、趨化、黏附、聚集、激活PMN，并能動員骨髓白細胞進入血液循環，是嚴重肺損傷的指標之一。IL-8的升高程度也與ARDS的發生呈正相關，且隨著ARDS患者病情的好轉，呼吸指標改善，血清IL-8可明顯下降，因此可作為監測反映肺組織炎癥損傷及病變嚴重程度的指標[4]。在ARDS常規的針對病因治療和PEEP機械通氣為主的支持治療的基礎上，控制失控的炎性反應，阻斷炎性介質和細胞因子產生的“瀑布樣反應”對改善預后有重要意義，進行機械輔助通氣和針對炎性反應及抑制炎性介質的抗炎治療，成為改善ARDS患者癥狀及預后的關鍵之一[5]。而臨床實踐中也發現盡管以呼吸末正壓的機械通氣使ARDS的救治成功率有了明顯提高，但病死率仍較高，因此，對發ARDS的MODS患者在進行機械通氣的同時給予藥物治療以清除炎性介質可能會降低患者的病死率。目前在臨床應用類固醇激素藥物雖然有很好抗炎作用，然而其療效一直存在爭論。

UTI是從人尿中分離純化出來的一種酸性糖蛋白，它屬自然界廣泛存在的Kunitz型蛋白酶抑制劑，對胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶及粒細胞彈性蛋白酶、透明質酸酶、巰基酶（木瓜蛋白酶、組織蛋白酶B、H等）、纖溶酶等多種酶有抑制作用[6]；同時它具有穩定溶酶體膜，抑制溶酶體酶、炎性介質的釋放以及心肌抑制因子（MDF）的產生，抑制過量超氧化物的生成和清除產生的超氧化物，清除氧自由基以及改善免疫功能等作用[1]。近年研究發現UTI有顯著的抗炎，抗免疫損傷作用，UTI可以減少內毒素誘導的血管內皮細胞TNF-α、IL-8等炎性介質的表達而起到抑制炎癥性反應而保護臟器組織，同時，UUT能阻斷單核細胞、中性粒細胞的激活，可預防和防止肺損傷的發生和發展[7]。而由于烏司他丁本身有擴血管作用，可以使肺組織微循環改善和微代謝環境，從而使得能量代謝得以恢復，有利于削除過多的自由基對肺組織細胞的過氧化損傷發揮作用，并使局部對肺組織的有害物質減少。在急性肺損傷的動物模型實驗中證實UTI可以明顯減輕由肺組織毛細血管和上皮細胞炎癥及其導致的通透性增高的肺組織水腫[8]。

我們的研究發現，經治療7 d后UTI組的治療總有效率優于常規組，且其病死率較對照組明顯降低了（P＜0.05）。另外，UTI組的未出現明顯的不良作用。我們的研究還發現，經過治療后兩組1 d后血氣分析中動脈PaO2、PaO2/FiO2及血清細胞因子TNF-α、IL-8比較差異均無統計學意義，但是到了治療后的第3天UTI組較常規組顯示能更有效地降低TNF-α、IL-8的水平，這意味著ARDS患者炎性反應有所減輕，同時明顯UTI治療的ARDS患者血氣氧合指數也明顯提高了，說明其病情較對照組有明顯改善。但對于UTI對ARDS長期療效如何及治療過程中UTI對于其他致病因子如自由基等的具體影響機制等，則有待更深入的臨床研究。

總之，在機械通氣基礎上聯合UTI治療能夠有效降低血清TNF-α、IL-8水平，減輕患者的炎性反應，同時進一步改善患者的肺氧合的情況，改善患者氧合的情況和預后。

[1] 中華醫學會呼吸病學分會.急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的診斷標準[J].中華結核和呼吸雜志,2000,23(4):203.

[2] 劉駿達,黃曉慶,黃林喜,等.己酮可可堿治療急性呼吸窘迫綜合癥療效觀察[J].中國基層醫藥,2010,17(8):1051-1052.

[3] Hukkanen RR,Liggitt HD,Robert D,et al.Systemic Inflammatory Response Syndrome in Nonhuman Primates Culminating in Multiple Organ Failure,Acute Lung Injury,and Disseminated Intravascular Coagulation[J].Toxicol Pathol,2012,37(6): 799-804.

[4] 潘靈輝,錢衛,匡志鵬. TNF-α及IL-8在機械通氣治療ARDS動物模型中表達[J].廣東醫學,2011,29(10): 1338-1340.

[5] Headley AS,Tolley E,Meduri GU.Infections and the inflammatory response in acute respiratory distress syndrome[J].Chest,1997,111 (5):1306-1321.

[6] Bahrmann P,Hengst UM,Richartz BM,et al.Pentoxifylline in ischemic, hypertensive and idiopathic-dilated cardiomyopathy:effects on left-ventricular function,inflammatory cytokines and symptoms[J]. Eur J Heart Fail,2004,6(2): 195-201.

[7] Inoue K,Takano H.Rie Yanagisawa Anti-inflammatory Effect of Pentoxifylline[J].Chest,2004,126(1): 321.

[8] Bach S.Early treatment with pentoxifylline reduces lung injury induced by acid aspiration in rats[J].Chest,2005,127(2):613-621.

Clinical Observation on Ulinastatin in Combination with Mechanical Ventilation in the Treatment of Acute Respiratory

Distress Syndrome DING Hong-hui, LIU Jun-da, PENG Wei-peng, LIN Pan-hong
(Department of Respiratory Medicine, Chaonan Minsheng Hospital, Shantou 515144, China)

Objective To investigate the effects of Ulinastatin in combination with mechanical ventilation in the treatment of acute respiratory distress syndrome(ARDS).Methods Sixty-eight patients with ARDS were randomly divided into the control group(36 cases) and the ulinastatin group (group UTI) (32 cases).The patients in the control group were treated with conventional therapy, Ulinastatin(20,000 U per day) by intravenous injection plus conventional therapy were used immediately after the diagnosis of ARDS was confirmed in the group UTI. Observed the effect of these treatment, the index of blood gas analysis, the serum concentrations of tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-8 (IL-8).Result On the third day and the seventh day after treatment,the improvement of arterial partial pressure of oxygen(PaO2)and oxygenation index were significantly better in group UTI than those in control group(P＜0.05),there were significant statistical difference between group UTI and control group. The serum concentrations of TNF-α, IL-8 and the mortality rate of the group UTI were lower than those in the control group,(P＜0.01)there were significant statistical differernce. Conclusion The treatment of Ulinastatin in combination with mechanical ventilation can effectively inhibit the inflammatory reaction of patients with ARDS, and improve the oxygenation and prognosis of patients with ARDS.

Ulinastatin; Mechanical ventilation; Prognosis

R563.8

：B

：1671-8194（2014）30-0042-02