樂(lè)卡地平與依那普利聯(lián)合應(yīng)用治療高血壓

（山東省金鄉(xiāng)縣人民醫(yī)院，山東 金鄉(xiāng) 272200）

樂(lè)卡地平與依那普利聯(lián)合應(yīng)用治療高血壓

孫桂華孟凱

（山東省金鄉(xiāng)縣人民醫(yī)院，山東 金鄉(xiāng) 272200）

高血壓是心血管疾病發(fā)展最重要和最普遍的危險(xiǎn)因素之一，有研究已經(jīng)證明平均 2～4 種抗高血壓藥的聯(lián)合應(yīng)用是有效控制血壓所必需的。對(duì)于心血管疾病高危的患者，血壓明顯高于閾值的患者，或者血壓輕度升高但伴有多種危險(xiǎn)因素（如臨床癥狀不明顯的器官損傷、糖尿病、腎功能衰竭或心血管疾病）的患者，聯(lián)合治療應(yīng)該作為首選。一些臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明樂(lè)卡地平和依那普利的聯(lián)合應(yīng)用比它們?nèi)魏我粋€(gè)藥的單一治療都有更好的效果和耐受性。聯(lián)合治療的優(yōu)點(diǎn)包括長(zhǎng)期堅(jiān)持治療能夠使疾病好轉(zhuǎn)，使血壓的變異性最小化。此外，兩種不同作用機(jī)制的抗高血壓藥物的結(jié)合，可能對(duì)心血管疾病和終末器官損傷的發(fā)展提供更好的保護(hù)。

高血壓；聯(lián)合治療；樂(lè)卡地平；依那普利

高血壓是最重要和最廣泛的心血管危險(xiǎn)因素之一，它能夠促進(jìn)腦血管疾病、心臟病和腎功能衰竭的發(fā)展。聯(lián)合治療傳統(tǒng)上作為治療高血壓的第3或第4種方法[1]，然而，幾個(gè)高危人群中的干預(yù)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)顯示平均2～4種抗高血壓藥的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于取得有效的血壓控制是必須的[2]。

在大量試驗(yàn)中，兩種或者更多藥物的聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)成為有效降低高血壓最廣泛的治療措施。聯(lián)合治療在開(kāi)始的階段有個(gè)明顯的缺點(diǎn)就是一些患者可能服用了不必要的藥，然而優(yōu)點(diǎn)還是具有壓倒性的。事實(shí)上，通過(guò)聯(lián)合治療，兩種藥物都能夠給予一個(gè)較小劑量，因此與足量的單一藥物療法相比，可以將副作用的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。固定小劑量的聯(lián)合治療是可行的，小劑量服用兩種藥物，既簡(jiǎn)化又優(yōu)化了治療和順從性。聯(lián)合治療的優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)被證實(shí)，它既增加了抗高血壓的效果，同時(shí)又由于代償反應(yīng)和藥物用量小，使得不良反應(yīng)的發(fā)生率降低。此外，兩種藥物聯(lián)合治療在開(kāi)始一個(gè)較短的時(shí)間內(nèi)就能控制血壓，這在高危患者的治療中非常重要。心血管高危的患者，血壓明顯高于閾值的患者，血壓輕度升高但伴有多種危險(xiǎn)因素（臨床癥狀不明顯的器官損害、糖尿病、腎功能衰竭或心血管疾病）的患者，聯(lián)合治療應(yīng)該被考慮作為首選。

在臨床實(shí)踐中，有很多固定劑量的抗高血壓藥的聯(lián)合被廣泛應(yīng)用。例如β阻滯劑+氫氯噻嗪，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑+氫氯噻嗪，血管緊張素受體阻滯劑+氫氯噻嗪，鈣拮抗劑+血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。許多研究已經(jīng)證明了較新的抗高血壓藥（例如鈣拮抗劑、血管緊張素受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）能夠降低高血壓患者心血管疾病的發(fā)病率，從而擁有許多優(yōu)點(diǎn)。本文重點(diǎn)介紹了樂(lè)卡地平和依那普利的聯(lián)合應(yīng)用，指出這種聯(lián)合潛在的優(yōu)點(diǎn)。

1 樂(lè)卡地平

樂(lè)卡地平是第三代二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑，它能抑制鈣離子通過(guò)L型鈣離子通道進(jìn)入心血管系統(tǒng)的平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致周?chē)軘U(kuò)張，因此發(fā)揮降血壓的作用。它是一種高親脂藥物，它與其他的二氫吡啶類(lèi)藥物相比有較慢的起效時(shí)間和較長(zhǎng)的作用時(shí)間，此外，它具有不良反應(yīng)率低，耐受性強(qiáng)等特點(diǎn)。

表1 樂(lè)卡地平-依那普利聯(lián)合治療對(duì)血壓控制的效果

2 依那普利

依那普利，一些歐洲國(guó)家在臨床實(shí)踐中應(yīng)用最普遍的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，它是一種口服的前體藥物，能夠水解成活性代謝物-依那普利拉，依那普利拉通過(guò)阻止活化的最后一步來(lái)降低血管緊張素Ⅱ的血濃度，血管緊張素Ⅱ的減少導(dǎo)致周?chē)艿臄U(kuò)張，從而降低血管阻力，導(dǎo)致了血壓降低。

3 依那普利-樂(lè)卡地平的聯(lián)合

由于鈣拮抗劑沒(méi)有腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑的作用方式，這些藥物的聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮協(xié)同作用和互補(bǔ)效果。臨床實(shí)踐證明的確如此，初診為高血壓1期或2期的患者和常規(guī)低劑量單一藥物治療血壓控制不好的患者，用鈣拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑聯(lián)合治療可以有顯著的療效。

鈣拮抗劑是有效的血管擴(kuò)張劑，它能夠誘導(dǎo)交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)反射性激活。因此，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的應(yīng)用可以緩沖這種過(guò)度激活。此外，因?yàn)殁}拮抗劑促進(jìn)負(fù)鈉平衡和血管緊張素Ⅱ的增加，這可能加強(qiáng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的抗高血壓效果。另一方面，聯(lián)合治療可以降低不良反應(yīng)的發(fā)病率（尤其是外周性水腫）。外周性水腫是由于阻塞鈣進(jìn)入的過(guò)程中前毛細(xì)血管小動(dòng)脈選擇性減少，從而導(dǎo)致內(nèi)部毛細(xì)血管壓力增加所致。所以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能夠擴(kuò)大動(dòng)脈血管床和容量靜脈血管，從而減少鈣拮抗劑引起的末端水腫。

一些臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明樂(lè)卡地平和依那普利的固定聯(lián)合治療比其中任何一種藥物單獨(dú)治療有更好的效果和耐受性（表1）。對(duì)樂(lè)卡地平治療無(wú)效的高血壓患者，用樂(lè)卡地平和依那普利的固定聯(lián)合治療治療12周以后，血壓值降為正常患者的比例明顯高于樂(lè)卡地平單獨(dú)治療組（22%vs12%，P=0.012）。類(lèi)似的，在另一個(gè)試驗(yàn)中，對(duì)依那普利無(wú)反應(yīng)的高血壓患者用這種固定的聯(lián)合治療治療12周后，聯(lián)合治療組的患者與依那普利單獨(dú)治療組相比，有更好的血壓控制趨勢(shì)（24%vs17%）。

一個(gè)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的研究顯示樂(lè)卡地平-依那普利聯(lián)合治療的患者比用其中的任何一種藥物單獨(dú)治療的患者血壓降低的更多。事實(shí)上，與安慰劑組相比所有的積極治療都能夠明顯的降低24 h平均壓和收縮壓，但是樂(lè)卡地平-依那普利聯(lián)合治療比有效藥物的單獨(dú)治療更加有效。此外，樂(lè)卡地平-依那普利聯(lián)合治療的患者血壓降到目標(biāo)值的比例比樂(lè)卡地平或依那普利單獨(dú)治療的患者比例更高（45%vs18%vs19%）。此外，樂(lè)卡地平比氫氯噻嗪更適合治療對(duì)依那普利單獨(dú)治療無(wú)效的高血壓糖尿病患者。

樂(lè)卡地平-依那普利固定劑量的聯(lián)合應(yīng)用在所有公布的臨床試驗(yàn)中都有很好的耐受性，不良反應(yīng)率和其中任一藥物的單獨(dú)治療相似。不良反應(yīng)普遍短暫且不嚴(yán)重，沒(méi)有周?chē)[的報(bào)告。雖然不常見(jiàn)，但是樂(lè)卡地平-依那普利聯(lián)合治療的最普遍不良反應(yīng)是咳嗽、頭暈和眩暈。有趣的是，在治療組中沒(méi)有觀察到心率有明顯的臨床差異，在所有的治療組中24 h心率都是穩(wěn)定的。聯(lián)合治療對(duì)于脂質(zhì)和葡萄糖代謝沒(méi)有不良影響，這是治療高血壓的又一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。

在一個(gè)選取了8000多名患者的觀察性研究中，醫(yī)師對(duì)樂(lè)卡地平-依那普利聯(lián)合治療療效的主觀評(píng)價(jià)是肯定的，這種固定聯(lián)合治療對(duì)其中94%患者的效果被評(píng)價(jià)為非常好或好，對(duì)97%患者的耐受性也評(píng)價(jià)為非常好或好，97%患者的順從性也被評(píng)價(jià)為非常好或好。

4 結(jié) 論

聯(lián)合治療的主要優(yōu)點(diǎn)包括更好的降壓效果和將血壓的變異性降到最低。此外，聯(lián)合兩種不同作用機(jī)制的抗高血壓藥物可能對(duì)主要的心血管疾病和終末器官損害提供更好的保護(hù)，兩種藥物低劑量的聯(lián)合治療現(xiàn)在已廣泛應(yīng)用。雖然聯(lián)合治療的藥物劑量是固定的，限制了治療方案向上向下調(diào)節(jié)的靈活性，但是固定聯(lián)合治療減少了患者的服藥量，這對(duì)治療的順從性有一定好處。

固定劑量的聯(lián)合治療能夠替代臨時(shí)的聯(lián)合治療很好地控制血壓，而且低劑量治療也可以作為治療的第一步。高血壓病的治療方針建議應(yīng)用兩種不同種類(lèi)抗高血壓藥物聯(lián)合治療，此外，根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)期，3～4種藥物的應(yīng)用也是有可能的。

一些研究已經(jīng)證明，較新的抗高血壓藥物，包括鈣拮抗劑、血管緊張素受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能夠降低高血壓患者的心血管疾病的發(fā)病率。此外，較新的抗高血壓藥與舊的藥物（例如利尿劑和β受體阻滯劑）相比，新發(fā)糖尿病的病例更加少見(jiàn)，原因是舊藥對(duì)葡萄糖代謝的有害作用還是新藥的有利作用，仍然沒(méi)有被證實(shí)。樂(lè)卡地平-依那普利固定劑量的聯(lián)合治療已經(jīng)被證明能夠有效的控制鈣通道阻滯水平，藥物耐受性和患者順從性的數(shù)據(jù)也表明這種聯(lián)合治療對(duì)于高血壓病的治療是合適、有效、安全的。

[1] Chobanian AV,Bakris GL,Black HR,et al.The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention,Detection, Evaluation,and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report[J]. JAMA,2003,289(19): 2560-2572.

[2] UK Prospective Diabetes Study Group.Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38.UK Prospective Diabetes Study Group [J].Br Med J,1998,317(7160): 703-713.

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