中藥組方調節陰虛內熱型系統性紅斑狼瘡Th1/Th2平衡的臨床研究

陳薇薇 蘇曉高 龍夏嘉 唐華燕 楊旭鳴 張娜 顧明珠 蔡楓 谷麗華 姚重華

（上海中醫藥大學附屬上海市中醫醫院，上海 200071）

中藥組方調節陰虛內熱型系統性紅斑狼瘡Th1/Th2平衡的臨床研究

陳薇薇 蘇曉高 龍夏嘉 唐華燕 楊旭鳴 張娜 顧明珠 蔡楓 谷麗華 姚重華

（上海中醫藥大學附屬上海市中醫醫院，上海 200071）

目的：觀察中藥組方對系統性紅斑狼瘡（SLE）患者的臨床療效及對Th1/Th2平衡的調節作用。方法：收集SLE病例共90例，分為中醫組、西醫組和中西醫結合組（簡稱“中西醫組”）各30例，分別治療6個月后，觀察3組治療前后臨床癥狀、實驗室指標、免疫指標以及IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10水平的變化。結果：中西醫組臨床療效優于中醫組和西醫組；中西醫組較中醫組及西醫組能明顯降低SLEDAI評分及提高中醫證候積分；中西醫組較中醫組及西醫組能明顯改善血IL-4水平；中西醫組能明顯改善血清IgG、IgA及C3水平，中醫組則能顯著改善血清IgM、C4、ESR及抗dsDNA水平；西醫組不良反應及并發癥發生率高于中西醫組和中醫組。結論：養陰清熱中藥組方具有一定的抑制免疫作用，其治療SLE的作用機制之一可能是通過改善Th1和Th2代表性細胞因子，調節Th1/Th2平衡，從而發揮治療效果。

系統性紅斑狼瘡 陰虛內熱 中藥復方 中西醫結合療法

近年來，我們在前期研究證實養陰清熱中藥組方臨床療效的基礎上，通過觀察該方對調節系統性紅斑狼瘡（SLE）患者Th1/Th2平衡，以期從Th1/Th2細胞分泌的代表性細胞因子IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10角度探討其作用機理，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料所有病例均來自2010年6月至2012年12月就診于我院風濕科門診與病房患者，共90例，隨機分為3組。中西醫結合組（簡稱“中西醫組”）30例：男1例，女29例；年齡18～64歲，平均年齡43.18歲；病程3～44個月，平均病程14.43個月。西醫組30例：男1例，女29例；年齡19～65歲，平均年齡44.67歲；病程1～34個月，平均病程14.13個月。中醫組30例：男2例，女28例；年齡19～63歲，平均年齡45.25歲；病程3～41個月，平均病程13.96個月。3組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準西醫診斷參照文獻[1]制定。中醫證候診斷參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]112系統性紅斑狼瘡陰虛內熱型的診斷標準制定。

1.3 納入標準（1）年齡18歲～65歲；（2）符合西醫診斷標準；（3）符合中醫陰虛內熱證的診斷標準；（4）自愿參與試驗并簽訂知情同意書；（5）系統性紅斑狼瘡疾病活動度評分（SLEDAI）≥5分。

1.4 排除標準（1）重度活動型紅斑狼瘡患者；（2）重疊其他風濕病患者；（3）合并心、肝、腎、腦和造血系統等嚴重原發性疾病者；（4）妊娠或哺乳期婦女、精神病患者；（5）對本藥組成成分過敏者。

2 治療方法

2.1 西醫組強的松龍口服，初起量1mg·kg-1·d-1，病情穩定4周后酌情減量；硫酸羥基氯喹片（上海中西制藥有限公司生產，國藥準字H19990263，規格：0.1g/片）口服，0.1g/次，2次/d。

2.2 中醫組基礎治療為小劑量強的松龍（≤15mg/d）口服，硫酸羥基氯喹片口服（劑量、服法同西醫組）。另加中藥常規口服。方藥組成：生地黃、黃芩、積雪草、川芎、貓爪草、丹參各9g。加味法：發熱，加石膏（重用）、寒水石、滑石；關節疼痛，加羌活、威靈仙；紅斑明顯，加水牛角、牡丹皮；口腔潰瘍，加土茯苓、黃連；血管炎癥狀明顯，加鬼箭羽、桂枝；胸腔積液，加葶藶子、白芥子。

2.3 中西醫組中西藥聯合治療（具體方案：中藥同中醫組、西藥同西醫組）。

3組療程均為6個月，療程結束后進行療效觀察。

3 療效觀察

3.1 療效指標（1）中醫癥候積分：參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]112中系統性紅斑狼瘡陰虛內熱型積分標準。（2）SLEDAI積分：采用國際通用的SLEDAI評分標準[3]：0～4分基本無活動，5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動，15分以上為重度活動。（3）實驗室指標：治療前后檢測3組白介素-2（IL-2）、白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）水平，血清IgG、IgA、IgM、C3、C4含量，血沉（ESR）及抗雙鏈DNA抗體（dsDNA）水平。

3.2 療效評定標準參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]115制定。臨床痊愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：中醫臨床癥狀、體征改善，證候積分減少≥70%；有效：中醫臨床癥狀、體征好轉，證候積分減少≥30%；無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

3.3 統計學方法采用SPSS13.0統計分析軟件對資料數據進行統計學處理，計量資料采用（±s）表示，組內比較采用t檢驗，組間比較采用方差分析；計數資料中非等級資料采用χ2檢驗，等級資料采用Ridit分析，以雙側P<0.05為具有顯著性差異。

3.4 治療結果

3.4.1 3組臨床療效比較中西醫組30例中，顯效4例，有效19例，無效7例，總有效率76.6%；西醫組30例中，顯效1例，有效13例，無效16例，總有效率46.7%；中醫組30例中，顯效2例，有效8例，無效20例，總有效率33.3%。3組療效經Ridit分析，中西醫組與中醫組、西醫組比較均有統計學差異（P<0.05），中醫組與西醫組比較無統計學差異（P>0.05）。提示中西醫組療效優于中醫組及西醫組。

3.4.2 3組SLEDAI評分及中醫證候積分比較見表1。

表1 中西醫組與西醫組、中醫組治療前后SLEDAI評分及中醫證候積分比較（±s）分

表1 中西醫組與西醫組、中醫組治療前后SLEDAI評分及中醫證候積分比較（±s）分

注：與同組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與中西醫組治療后比較，#P<0.05，##P<0.01。

組別中西醫組30西醫組5.07±1.62**#8.50±4.07*#治療后例數時間治療前治療后治療前SLEDAI評分中醫證候積分8.07±1.91 11.37±5.24 4.27±1.60**5.43±2.11**7.93±1.84 11.23±5.52 30中醫組30治療前8.23±1.98 10.80±5.88治療后5.73±1.68**##8.63±4.06#

3.4.3 3組白介素比較見表2。

表2 中西醫組與西醫組、中醫組治療前后白介素變化比較（±s）

表2 中西醫組與西醫組、中醫組治療前后白介素變化比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與中西醫組治療后比較，#P<0.05，##P<0.01。

組別中西醫組30西醫組例數時間治療前治療后治療前IL-10（pg/mL）49.96±44.89 36.20±31.52*43.30±36.01 30中醫組30治療前55.06±37.44治療后44.19±33.07治療后31.10±20.11 IL-2（ng/mL）IL-4（ng/mL）2.93±1.94 11.7±6.49 3.79±2.23**7.13±5.67 2.48±1.49 9.43±5.85 3.58±2.27*19.26±16.57*##3.74±2.52 7.04±5.47 4.06±2.68 15.57±11.88*#

3.4.4 3組免疫球蛋白與補體水平比較見表3。

3.4.5 3組抗dsDNA抗體及ESR比較見表4。

表3 中西醫組與西醫組、中醫組治療前后免疫球蛋白與補體水平比較（±s）g/L

表3 中西醫組與西醫組、中醫組治療前后免疫球蛋白與補體水平比較（±s）g/L

注：與同組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01。

表4 中西醫組與西醫組及中醫組治療前后ESR、抗dsDNA抗體變化比較（±s）

表4 中西醫組與西醫組及中醫組治療前后ESR、抗dsDNA抗體變化比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01。

組別中西醫組30西醫組42.35±30.15*135.38±134.80*治療后例數時間治療前治療后治療前ESR（mm/h）抗dsDNA抗體（IU/ML）49.07±33.24 197.37±149.75 41.53±28.65 142.06±126.15*57.58±34.29 157.41±119.23 30中醫組30治療前43.04±31.64 192.67±188.50治療后31.63±25.16*137.70±123.83**

3.4.6 不良反應及并發癥經χ2確切概率法檢驗，西醫組不良反應及并發癥發生率與中醫組比較有高度顯著性差異（P<0.01），與中西醫組比較亦有顯著性差異（P<0.05）；中醫組與中西醫組不良反應及并發癥發生率比較亦有顯著性差異（P<0.05）。上述結果提示西醫組不良反應發生率最高，中醫組最低。詳見表5。

表5 中西醫組與西醫組、中醫組不良反應及并發癥發生率比較

4 討論

系統性紅斑狼瘡（SLE）是由不同病因引起的累及多系統、多器官、臨床表現復雜和病程遷延反復的自身免疫性疾病，其血清中含有以抗核抗體為主的大量不同的自身抗體。調查表明，近年來世界范圍內報道的病例有增多的趨勢，18歲以上女性發病率高達372/10萬，我國的發病率為1/1000，以女性多見，尤其是20～40歲的育齡女性[4]。同時，國內外研究亦發現Th1和Th2之間細胞因子的失衡在SLE疾病發生和發展中起著關鍵作用[5]。

通過上述研究，我們發現中西醫組、西醫組、中醫組經相應治療均能不同程度地改善SLEDAI評分及中醫證候積分，部分改善免疫功能（血清IgM、C3、C4水平及抗dsDNA）與細胞因子（血清IL-2、IL-4、IL-10）水平。其中，尤以中西醫組療效最佳，其能顯著提高臨床療效，降低系統性紅斑狼瘡疾病活動度，緩解癥情，改善中醫癥狀及細胞因子水平。

此外，本研究不僅進一步驗證了養陰清熱中藥組方能改善SLE患者癥情與免疫學指標，同時還證實了該中藥組方能改善分別代表Th1細胞的細胞因子IL-2與Th2細胞的細胞因子IL-4、IL-10水平。據此我們推測，該中藥組方治療SLE的作用機制之一可能是通過改善Th1和Th2之間細胞因子，調節Th1/Th2平衡，從而發揮治療效果。

根據系統性紅斑狼瘡的發病特點及臨床表現，我院風濕科創始人、上海市名中醫沈丕安教授診治該病以“虛”立論，大膽創新，反復總結、篩選出了針對SLE的養陰清熱中藥組方，并取得了初步的成效[6-7]。方中以生地黃為君藥，功專涼血清熱和滋陰補腎，現代藥理研究證實其具有調節免疫功能，能明顯提高淋巴細胞DNA和蛋白質的合成，對活IL-2的產生有明顯的增強作用，增強低下的細胞免疫功能，保護由于使用了環磷酰胺和地塞米松而免疫抑制的機體，還能保護腎上腺皮質網狀帶的萎縮；黃芩功能清熱解毒，藥理研究證實黃芩具有顯著的免疫抑制作用；川芎功能活血行氣、祛風止痛，藥理研究證實其具有擴血管抗凝血和抗栓塞作用，增加腎臟血流量，抑制機體免疫功能作用；積雪草功能活血消腫、清熱利水，藥理研究表明其具有抗膠原、促進皮膚生長，抑制腎臟纖維化作用，進而改善紅斑皮疹及蛋白尿；貓爪草功能清熱解毒、化痰散結，藥理研究證實其具有改善蛋白尿作用；丹參功能活血祛瘀、養血安神，現代藥理研究證實其具有擴血管、抗肺纖維化、減輕肺動脈高壓、保腎等作用。諸藥有機配伍，共奏養陰清熱、涼血活血之效，體現了中醫辨證與西醫辨病相結合的治療思路。

SLE為系統性疾病，可累及各重要臟器，病情復雜多變，來勢兇險。而中藥起效慢、藥力輕，緩不濟急，限制了中藥在SLE中的治療作用。然西藥治療雖然起效快，療效強，但長期應用易出現毒副作用及合并感染、心腦血管意外、高血壓等致殘、致死的并發癥，且已成為SLE患者主要的致死原因。本研究發現中醫組的不良反應及并發癥發生率明顯低于西醫組及中西醫組，因此，我們主張中西醫聯用，優勢互補，增效減毒，發揮激素免疫抑制的橋梁與中藥調節免疫的作用。

[1]栗占國，唐福林，主譯.凱利風濕病學.北京：北京大學醫學出版社，2011：1342

[2]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）.北京：中國醫藥科技出版社，2002

[3]蔣明，AVID YU，林孝義，等.中華風濕病學.北京：華夏出版社，2004：933

[4]武尚文.女性系統性紅斑狼瘡患者血清Th相關細胞因子水平.中國實用醫藥，2009，4（2）：35

[5]吳元勝，朱華宇，范瑞強，等.從細胞因子網絡調控角度研究復方治療SLE分子作用機制的思路探討.遼寧中醫雜志，2008，35（1）：39

[6]沈丕安.紅斑狼瘡的中醫臨床研究.北京：人民衛生出版社，1997：17

[7]沈丕安，蘇曉.現代中醫免疫病學.北京：人民衛生出版社，2003：248

R593.240.5

A

1672-397X（2014）04-0030-03

陳薇薇（1976-），女，醫學碩士，主治醫師，主要從事中醫藥治療風濕免疫性疾病的臨床研究。

蘇曉，doctorsuxiao@sina.com

2013-09-12

編輯：王沁凱岐軒

上海市教育委員會資助項目（09JW 40）