腫瘤微環境與轉移之間中醫陰陽平衡相關性的探討

李志鵬李烜

（1.南京中醫藥大學，江蘇南京 210029；2.南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇南京 210029）

腫瘤微環境與轉移之間中醫陰陽平衡相關性的探討

李志鵬1李烜2

（1.南京中醫藥大學，江蘇南京 210029；2.南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇南京 210029）

腫瘤微環境主要通過誘導新生血管形成，抑制免疫反應，孕育腫瘤干細胞等途徑促進腫瘤發生轉移。從中醫學角度分析，在腫瘤微環境內部有一個呈動態發展的陰陽失衡狀態。探討腫瘤微環境與腫瘤轉移之間的相關性，思考這種動態發展在腫瘤治療中的關系，并提出對微環境的具體干預措施，以期為腫瘤的中醫臨床治療提供參考。

腫瘤 陰陽平衡 轉移 微環境

腫瘤微環境（tumor microenvironment）是指腫瘤在生長過程中，與腫瘤的發生、發展和轉移密不可分的局部穩態環境。它不僅包括腫瘤細胞、炎性細胞、脂肪細胞、成纖維細胞、免疫細胞、血管相關內皮細胞等，還包括細胞外基質、細胞趨化因子、生長因子、基質降解酶等[1]。腫瘤微環境中的各種腫瘤間質細胞和生長因子與腫瘤的轉移密不可分。用中醫理論解讀腫瘤的轉移過程，其實是正（宿主）與邪（腫瘤）相爭的過程，也是機體內環境陰陽平衡被打破的一系列惡性循環過程。人體臟腑組織的物質基礎與機能活動，類似于中醫學的陰和陽，陰陽兩綱是宇宙間一切事物及其運動狀態的代表，即“陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀”。在正常情況下，人體陰陽相互對立，互根互用，相互消長，相互轉化，以維持機體的平衡與穩定。陰陽失衡的大環境之下，腫瘤的發生發展必然產生病理變化，并進一步導致機體內環境穩態被打破并不斷惡性循環，使得腫瘤更易發生轉移。現試從中醫陰陽平衡角度探討腫瘤微環境與轉移之間的相關性，以期能為腫瘤的中醫臨床治療提供新思路與切入點。

1 腫瘤微環境與轉移的內在關聯

轉移是預后不良的征兆，也是腫瘤患者死亡的主要原因，從某種程度上說，防止腫瘤轉移即能控制腫瘤所致的死亡[2]。腫瘤的轉移是包括腫瘤細胞脫離原發灶侵入到細胞外基質，侵襲附近血管以及淋巴管進而進入循環系統，并與血小板和靶點處的內皮細胞黏附，產生相互作用而穿出脈管系統，在靶點處形成新的克隆，有效地逃避機體免疫清除等事件在內的一系列級聯反應[3]。而Paget提出的“種子-土壤”學說認為，轉移的要素是腫瘤細胞（種子）和適宜的生長環境（土壤），即在轉移之前腫瘤可能已經在開始準備“土壤”，以營造生存環境[4]。正常細胞與其周圍的組織環境之間存在動態平衡，兩者之間的共同作用可以調控細胞的活性，決定細胞增殖、分化、凋亡及細胞表面相關因子的分泌和表達。而腫瘤發生轉移的過程則是不斷打破這一平衡的惡性循環過程。腫瘤細胞不斷增殖，就需要不停地建立適于自己生長的外部組織環境。這一規律貫穿于整個腫瘤發生、進展的過程，是腫瘤不斷惡變并發生轉移的基礎[5]。這一在惡性腫瘤發生過程中不斷被塑造的組織環境即腫瘤微環境。

中醫學認為人體是一個完整和統一的有機整體，當受到內因影響或者外因侵襲時，機體內外相對平衡及人體內環境的穩定性就會遭到破壞。中醫的陰陽平衡是指人體的健康狀態，健康的人體，生命物質運動處在一種穩定有序的狀態；當患者發生病變時，中醫的陰陽狀態出現失衡，表現出各種病理變化，因此，中醫的“陰陽”是衡量機體穩定性的狀態參量。有學者基于中醫陰陽學說，歸納了腫瘤微環境中與免疫相關的基因、蛋白、細胞因子，把具有凝聚、滋潤、抑制等作用的物質和功能歸于陰，具有推進、興奮、破壞等作用的物質和功能歸于陽[6]。腫瘤微環境中的間質細胞被腫瘤細胞轉化（transformation）時，在其周圍產生大量的生長因子、細胞趨化因子及基質降解酶，通過誘生新生血管、抑制免疫反應和孕育腫瘤干細胞促進腫瘤最終發生轉移。

1.1 誘生新生血管腫瘤在生成和轉移過程中，腫瘤微環境調控著腫瘤病理性新生血管的生成。在正常的人體中，新生血管的形成受促血管生成因子和血管生成抑制因子的共同調節，腫瘤微環境中細胞外基質組分和間質細胞均可增加促血管生成因子和減少血管生成抑制因子，為新生血管形成創造有利條件。腫瘤微環境低pH值、低氧、高壓等因素有助于不斷滋生出生長因子、細胞趨化因子、免疫炎癥反應以及各種蛋白水解酶等物質，構成了腫瘤組織代謝的生物學環境，有利于腫瘤的新生血管形成[7]，最終導致腫瘤發生增殖、侵襲、遷移、黏附。

1.2 抑制免疫反應腫瘤微環境中的免疫抑制是促進腫瘤生長、轉移的最重要因素之一。健康人機體的免疫系統在疾病的發生發展中能夠拮抗相關致病因素，保護自身，而腫瘤浸潤的免疫細胞不但不能發揮抗腫瘤作用，反而促進腫瘤的生長、浸潤和轉移。腫瘤微環境中的免疫反應由效應性T細胞（effector T ce11s）與調節性T細胞（regu1atory T ce11s）間的平衡實現調控。腫瘤微環境中大量調節性T細胞滲透聚集在腫瘤組織之中，效應T細胞被隔離在腫瘤組織之外，同時有調節性T細胞亞群及其產生的轉化生長因子IL-10、白細胞介素（IL-4）等抑制分子對效應T細胞嚴密控制，阻止其激活與趨化，從而形成了腫瘤的免疫逃逸，導致免疫細胞不僅不能清除腫瘤細胞，還通過其分泌的細胞因子促進腫瘤生長[8]。此外，經過一系列的免疫負調節作用，腫瘤微環境中浸潤的免疫細胞分化與成熟受到了抑制，對凋亡敏感性增高，最終導致免疫監視功能喪失，不但不能發揮抗腫瘤作用，反而有利于腫瘤的生長、侵襲與轉移[9]。

1.3 孕育腫瘤干細胞腫瘤干細胞是存在于腫瘤組織中的一小部分具有干細胞性質的細胞群體，其主要特點是有自我更新能力和多向分化潛能，是形成不同分化程度腫瘤細胞以及促使腫瘤不斷生長、發生轉移的源泉。腫瘤微環境中的低氧狀況是產生腫瘤干細胞的關鍵。腫瘤組織紊亂的血管狀態以及壞死細胞組成了腫瘤局部低氧的微環境[10]，通過低氧誘導因子誘導新生血管生成以及通過上皮-間皮轉化（EMT）從分化低的腫瘤細胞中產生腫瘤干細胞[11]。腫瘤干細胞是腫瘤發生轉移的根源，主要增強了腫瘤細胞向遠端轉移的能力[10]。

腫瘤微環境的發生發展在局部體現出了陰陽消長的失衡，表現出外向、彌散、運動特性的一個發展趨勢，功能上“陽”的屬性越發明顯，即陽性狀態逐步偏盛，陰性狀態不斷受到抑制。

首先，腫瘤微環境通過誘生腫瘤新生血管，為腫瘤組織提供充足的營養及氧氣，為腫瘤的快速增殖及侵襲提供了必要的基礎，促進了腫瘤的生長及轉移。在這一系列過程中，陽性狀態不斷壯大，最終導致陰陽的失衡，使得整個腫瘤微環境向浸潤轉移的陽性方向發展。其次，腫瘤微環境中所出現的抑制免疫反應的一系列陽性過程嚴密控制住了機體應有的拮抗反應，使得陰性狀態被壓制，原本能夠清除腫瘤、保護機體的功能喪失，“物生謂之化，物極謂之變”，當原本的陰性狀態被壓制超過極致，則出現了“重陰必陽”的陰陽屬性轉化，使得原本拮抗腫瘤發展的機體免疫細胞反而促進腫瘤的生長進展。此外，孕育腫瘤干細胞屬于內守、寧靜、靜止的特性，這個陰性的表現則是更大規模轉移侵襲的前奏，是下一輪陽性侵襲轉移的必備條件，其進入血液循環后，與活化的血小板黏附，并且在細胞表面整合素介導下異位著床，基因表達下調，進入休眠期[12]，當激活信號出現或者免疫監控作用減弱時迅速地惡性生長，呈現一個從陰性狀態不斷向陽性狀態轉化的過程[13]。

2 中醫對腫瘤轉移微環境的干預

隨著腫瘤微環境的不斷發生發展，最終的結果便是出現腫瘤的轉移。《內經》將轉移稱為“傳舍”。傳，即傳播、擴散，指癌毒脫離原發部位發生播散；舍，即居留，指擴散的癌毒停留于相應的部位，完成轉移。轉移瘤也可繼續發生傳舍，所謂“邪氣淫溢，不可勝論”。傳舍包括三要素：癌毒，正虛，氣滯、血瘀、痰凝。癌毒播散，經由孫脈、絡脈、經脈、輸脈、伏沖之脈，進而侵犯臟腑、組織（胃腸、募原等）[14]。臨床上將微環境作為治療要點，阻斷腫瘤細胞與微環境之間的相互作用，從而阻止腫瘤轉移。中醫學對腫瘤微環境的認識，可從上述傳舍三個要素入手，通過中醫的各種治法調和陰陽，達到以平為期的目的。

2.1 正虛—扶正固本中醫腫瘤學一貫認為，腫瘤是局部（腫瘤）屬實，整體（人體）屬虛，虛實夾雜的全身性疾病，關于腫瘤的發生機制，中醫學強調的是“正虛邪實”，所謂“邪之所湊，其氣必虛”，正常情況下，人體正氣充沛，病邪難入，若正氣為內因或外因所傷，就有可能造成腫瘤的發生。如《靈樞·百病始生》所說：“壯人無積，虛則有之。”惡性腫瘤自始至終表現出一系列的正氣為癌毒所耗散的證候。腫瘤的產生及發生發展均本于正虛。隨著病情的進展癌毒不斷地耗散正氣，正虛證候不斷加重，導致正氣外抗和內固癌毒的能力下降，在此大環境下，進而發生癌毒的擴散，出現多處轉移，發生多臟器衰竭，惡病質，此系正氣耗竭，陰陽離決之表現。

在腫瘤臨床上，針對正虛的主要治則是扶正固本，以先安未受邪之地，恐其陷入，使其無法過于囂張而四處為害。現代醫學證明，應用扶正固本類的中藥可通過提高機體的免疫功能，調整機體內環境及直接抑癌作用和消滅殘留的腫瘤細胞，清除腫瘤細胞轉移著床的內、外部環境因素，從而起著延緩復發、防止轉移的作用[15]。如黃芪可誘導癌細胞凋亡，抗腫瘤轉移，影響腫瘤基因的表達，類生物反應調節，降低細胞突變率[16]352；白術可殺傷腫瘤細胞，影響腫瘤基因表達，抑制腫瘤新生血管生成，防止轉移等[16]337。

2.2 癌毒—清熱解毒惡性腫瘤區別于一般內、外、婦、兒各科疾病的一個根本特點，是其具有獨特的致病因素——癌毒[17]。癌毒是導致惡性腫瘤發生和發展的根本病因之一，既不同于一般的六淫邪氣，亦不同于一般的內生五邪及氣滯、血瘀、痰凝諸邪，而是由于各種致病因素長期刺激、綜合作用而產生的一類特殊毒邪。因此，除正氣內虛外，癌毒亦應受到高度重視。腫瘤的發生是正氣和癌毒二者之間的平衡被打破，正氣內虛為主或者癌毒過盛為主，最后均表現為癌毒占據優勢。而且根據癌毒的性質不同，表現出不同的陰陽盛衰相應的臨床表現。

國醫大師周仲瑛認為，癌毒是導致腫瘤發生發展的關鍵，清熱解毒必須貫穿整個腫瘤治療過程[18]。實驗研究證明，多種清熱解毒類中藥成分具有抗腫瘤的藥理作用。如苦參可誘導腫瘤細胞凋亡，通過細胞毒作用抑制細胞增殖，影響腫瘤基因表達，抗腫瘤新生血管生成，影響腫瘤信號轉導通路等[16]57；鴉膽子可抗腫瘤轉移，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制突變細胞增殖，抑制腫瘤細胞核酸合成等[16]91。

2.3 氣滯、血瘀、痰凝—活血化瘀全身或局部的氣滯血瘀和痰凝是癌毒擴散和轉移的適宜土壤與環境，“稽留而不去，息而成積也”。即癌毒在沿經脈、絡脈播散過程中，為諸邪所阻于“最虛”之局部，氣血失和，痰瘀毒聚，即出現腫瘤轉移。

中醫理論形容腫瘤的形成過程為“熱迫脈絡，迫血妄行，溢于脈管之外，痰瘀相合成腫瘤”。針對氣滯、血瘀、痰凝的主要治法是活血化瘀。現代研究認為，腫瘤患者普遍存在高凝血癥，具體表現為血液黏滯性增高、高凝血機制被激活、血小板活化、抗凝功能減弱等[19]。實驗研究證明，活血化瘀治法可調控血管生長因子，改善微循環，改善血液流變性和凝固性等[20]。如莪術可誘導腫瘤細胞凋亡，抗腫瘤新生血管生成，影響腫瘤基因表達等[16]225；三七可抑制腫瘤細胞，誘導腫瘤細胞凋亡，影響腫瘤增殖的信號通路等[16]150。

綜上所述，癌毒的傳舍趨向是造成轉移的決定性內在因素。全身及局部的陰陽氣血之虛，是腫瘤轉移的必要條件。氣滯、血瘀、痰凝是外在因素，也是腫瘤轉移的重要條件。此外，腫瘤的轉移還與環境氣候因素及個體的體質因素等有關，正如《靈樞·百病始生》所言：“其中于虛邪也，因于天時，與其身形，參以虛實，大病乃成。”《素問·陰陽離合論》云：“陰陽者，數之可十，推之可百，數之可千，推之可萬，萬之大，不可勝數，然其要一也”，很好地論述了事物的不斷分化，分化的結果導致事物組分的異質性。中醫學認識到這些分化的不同質的微小物質相互作用，相互影響，對于居于其中的活性物質來說，其實就是一個生態環境，而上述所提及的相關要素，正是構成腫瘤微環境的必要成分。在臨床治療中應結合扶正固本、清熱解毒、活血化瘀這三大治療要點，通過辨證分型，確定具體治法，并根據中藥的歸經、四氣五味升降浮沉等理論選方用藥，調和陰陽，將腫瘤的發生發展遏制在微環境中，從根本上杜絕腫瘤的轉移。

3 思考與啟示

腫瘤微環境與轉移是一個發生、發展的關系，腫瘤微環境中的一系列過程的發生最終導致腫瘤發生轉移。對于腫瘤的治療，《素問·至真要大論》以“謹察陰陽所在而調之，以平為期”為治療大法，基于上述腫瘤發展過程中陰陽失衡的不斷發生，在腫瘤的治療中，需明確各種治療方法之間的關系。目前已有不少學者探討調整人體陰陽平衡在腫瘤治療中的應用，如尤建良認為，治療腫瘤的最佳步驟就是不斷追蹤某一時期腫瘤患者所處的不平衡的狀態，并且找到其內在失衡的關鍵，微微調節，讓人體潛在的調控作用獲得再現，從而逆轉改造腫瘤細胞，使其“改邪歸正”，或使其生長緩慢，走向衰亡，有時則處于長期帶瘤生存[21]。然而對于某一時期的腫瘤，如何尋找其失衡的關鍵點進行“撥亂反正”調節，無一定的標準可循，尚需更多的研究探討。

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編輯：傅如海

R273

A

1672-397X（2014）05-0004-03

李志鵬（1989-），男，碩士研究生，研究方向：中西醫結合腫瘤內科學。

李烜，mingming1x@126.com

2013-12-16