西格列汀對2型糖尿病合并頸動脈硬化患者氧化應激指標和內皮素的影響

馮亞敏，魯一兵，繆珩，金俊飛，祝群

（1．南京醫科大學第二附屬醫院內分泌科，江蘇南京210011；2．桂林醫學院附屬醫院肝膽胰外科實驗室，廣西桂林541001）

西格列汀對2型糖尿病合并頸動脈硬化患者氧化應激指標和內皮素的影響

馮亞敏1，魯一兵1，繆珩1，金俊飛2，祝群1

（1．南京醫科大學第二附屬醫院內分泌科，江蘇南京210011；2．桂林醫學院附屬醫院肝膽胰外科實驗室，廣西桂林541001）

目的：觀察降糖藥物西格列汀對2型糖尿病合并頸動脈硬化患者的氧化應激指標及內皮功能標志物的影響。方法：將62例經彩超診斷為頸動脈硬化的2型糖尿病患者按隨機數字表法分為西格列汀組（32例）和對照組（30例），西格列汀組在常規降糖治療基礎上加用西格列汀（適當減少胰島素劑量），對照組維持常規降糖治療。觀察兩組治療前后丙二醛、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和內皮素-1的變化。結果：兩組患者治療前丙二醛、SOD、內皮素-1含量間的差異均無統計學意義（P均＞0．05）；西格列汀組治療后與治療前比較，丙二醛、內皮素-1明顯降低，SOD明顯升高（P均＜0．01）；對照組治療后與治療前比較，丙二醛、SOD及內皮素-1差異無統計學意義（P均＞0．05）。結論：西格列汀能明顯改善2型糖尿病合并頸動脈硬化患者氧化應激狀態和內皮功能。

2型糖尿病；頸動脈硬化；氧化應激；西格列汀

糖尿病大血管并發癥是2型糖尿病患者致殘、致死的主要原因，與健康人群相比，2型糖尿病患者因缺血性心臟病及心肌梗死導致的中風及死亡的概率明顯增加［1］。動脈硬化是糖尿病大血管病變的病理生理基礎，而近來研究顯示，氧化應激可能在糖尿病血管及神經并發癥中起重要作用［2］。氧化應激是指在某些損害因素作用下，機體內氧化和抗氧化系統失衡，導致氧自由基產生過多及清除減少，活性氧在體內蓄積而引起組織細胞損傷。西格列汀屬于新型降糖藥物，是二肽酰基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑，通過增加活性腸促胰島素的水平而降低2型糖尿病患者血糖。研究表明，西格列汀可改善2型糖尿病模型大鼠的炎癥和氧化應激狀態［3］。但是，目前關于西格列汀對糖尿病患者氧化應激影響的研究還較少，本研究擬通過觀察其對2型糖尿病合并頸動脈硬化患者氧化應激狀態和內皮功能標志物的影響，進一步探討該類降糖藥物對糖尿病大血管并發癥的作用。

1 對象與方法

1．1 病例

選取2012年1月至2012年12月在我院內分泌科門診隨診的2型糖尿病合并頸動脈硬化患者62例，其中男30例，女32例，年齡42～68（58．5± 6．7）歲。入選標準：WHO 1999年制定的2型糖尿病診斷標準（中國2型糖尿病防治指南采納）；彩超示頸動脈內膜中層厚度＞1．00 mm或合并斑塊診斷為頸動脈硬化［4］；單用胰島素降糖治療或胰島素聯用口服降糖藥物治療。排除標準：糖尿病急性并發癥、感染、惡性腫瘤、血液病、甲狀腺功能減退、臟器功能不全及正在使用DPP-4抑制劑類藥物及噻唑烷二酮類藥物。所有患者1個月內未服用維生素C、維生素E及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等抗氧化藥物。按隨機數字表法分為西格列汀組（32例）和對照組（30例）。兩組患者性別構成、年齡、血糖控制程度、糖尿病病程、體質量指數、血壓、血脂、吸煙等指標間差異均無統計學意義（P均＞0．05），具有可比性。

1．2 方法

嚴格控制患者飲食，常規給予降糖、降壓、降血脂藥物治療后，測定糖化血紅蛋白（HbA1c）≤7．0%，反映患者近期血糖控制較理想，控制血壓在正常范圍。對照組維持原有降糖等治療不變，西格列汀組將胰島素減量20%［5］，加用西格列汀片（商品名：捷諾維，默沙東制藥有限公司）100 mg口服，1次／d，其余治療不改變，胰島素減量的目的是避免患者加用西格列汀后發生低血糖。兩組治療時間均為12周，每2周門診隨訪1次，調整胰島素劑量。

1．3 檢測指標

所有患者均早晨采取空腹靜脈血，測定三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、糖化血紅蛋白。分離血清于－80℃保存，待測氧化應激標志物——丙二醛、反映機體抗氧化能力的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、血管內皮功能標志物——內皮素-1。丙二醛、SOD試劑盒購自南京建成生物工程研究所，嚴格按照說明書進行操作。內皮素-1用放射性免疫法測定，試劑盒購自深圳晶美生物技術公司。

1．4 統計學方法

應用SPSS 17．0軟件包處理數據，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較用配對t檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 兩組治療前和治療后血糖、血脂的變化

對照組與西格列汀組治療前及治療后HbA1c、三酰甘油、總膽固醇、LDL-C、HDL-C比較，差異均無統計學意義（P均＞0．05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后血糖和血脂水平 ±s

組別 HbA1c（%） 總膽固醇（mmol／L）三酰甘油（mmol／L）LDL-C（mmol／L） HDL-C（mmol／L）對照組治療前6．6±0．2 5．1±0．9 2．1±0．7 2．8±0．8 0．9±0．1西格列汀組治療前 6．7±0．2 5．2±0．8 1．9±0．7 2．7±0．8 1．0±0．2 t值 1．076 0．376 0．894 0．638 0．485 P值 0．286 0．708 0．375 0．526 0．629對照組治療后6．7±0．2 5．1±0．9 2．1±0．7 2．7±0．8 1．0±0．2西格列汀組治療后 6．7±0．2 5．2±0．7 2．0±0．5 2．7±0．8 1．0±0．2 t值 1．341 0．570 1．221 0．003 0．863 P值0．185 0．571 0．227 0．998 0．392

2．2 兩組治療前后丙二醛、SOD及內皮素-1含量的變化

兩組患者治療前丙二醛、SOD、內皮素-1含量間差異無統計學意義（P均＞0．05）；西格列汀組治療后與治療前比較，丙二醛、內皮素-1明顯降低，SOD明顯升高（t值分別為5．233，4．105，4．882，P均＜0．01）；對照組治療后丙二醛、SOD及內皮素-1與治療前比較，差異均無統計學意義（t值分別為0．953，0．726，0．051，P均＞0．05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后丙二醛、SOD及內皮素-1的比較 ±s

組別n 丙二醛（nmol／L）SOD（U／mL） 內皮素-1（ng／L）治療前 治療后 P值 治療前 治療后 P值 治療前 治療后 P值對照組 30 6．2±0．8 6．3±0．6 0．348 70．2±8．4 69．2±5．2 0．474 82．2±8．4 82．1±6．5 0．959西格列汀組32 6．2±0．9 5．9±0．8 0．000 70．8±8．4 75．3±8．7 0．000 82．0±10．9 75．8±9．7 0．000 t值0．381 2．562 0．302 3．284 0．068 2．984 P值0．705 0．013 0．764 0．002 0．946 0．004

3 討論

DPP-4抑制劑是具有良好臨床應用前景的一類口服降糖藥物，西格列汀是其代表藥物，該類藥物在降低血糖的同時，減少低血糖風險，避免體質量增加，并且在改善血脂代謝、降低心血管風險等方面也顯示了潛在的益處［6］。關于DPP-4抑制劑對于糖尿病大血管并發癥的作用近年來一直都是研究熱點。目前尚未有大型臨床試驗證實DPP-4抑制劑能降低心血管并發癥的風險，但有臨床研究及動物實驗表明，DPP-4抑制劑可能具有大血管保護作用［3，7－10］。最新臨床研究表明，DPP-4抑制劑可減輕2型糖尿病患者頸動脈硬化的進展［11］，胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑艾塞那肽（與DPP-4抑制劑作用機制相似的一類藥物）可減輕1型糖尿病大鼠主動脈的氧化應激損傷［12］。目前認為，動脈硬化與糖尿病大血管病變密切相關，高血糖誘導的氧化應激可導致血管內皮功能障礙從而促進動脈硬化的發展［13］，而與持續的高血糖相比，血糖波動更易導致糖尿病患者動脈粥樣硬化的發展［14］。基于氧化應激在糖尿病血管并發癥及動脈硬化中起重要作用，本研究通過觀察西格列汀對2型糖尿病合并頸動脈硬化患者丙二醛、SOD以及內皮素-1水平的變化以初步探討西格列汀對此類患者氧化應激及內皮功能的影響。

內皮素-1是一類主要由內皮細胞分泌的血管活性多肽，除了具有強烈縮血管作用外，還能促進血管平滑肌細胞、成纖維細胞增殖、遷移，從而引起血管壁增厚和血管結構重塑，參與動脈硬化的發生［15］。本研究結果顯示，西格列汀組患者治療后HbA1c、血脂等無明顯變化，而丙二醛、內皮素-1水平明顯降低，SOD水平明顯升高，提示西格列汀可能通過緩解患者的氧化應激狀態并降低內皮素-1水平從而改善血管內皮功能，而這種緩解氧化應激狀態的作用可能是獨立于血糖血脂之外的，因西格列汀組治療后HbA1c、血脂等與對照組相比等差異并無統計學意義。而西格列汀為何能緩解糖尿病患者氧化應激狀態，目前研究甚少。有研究發現，服用DPP-4抑制劑可通過降低平均血糖波動幅度從而改善患者的氧化應激狀態及炎癥標志物［16］。

綜上所述，西格列汀可有效緩解糖尿病合并頸動脈硬化患者的氧化應激狀態及降低內皮素-1水平從而改善內皮功能，有利于糖尿病血管并發癥的治療，其具體機制有待進一步研究。當然，還需要更多的研究來明確DPP-4抑制劑類藥物與糖尿病血管并發癥的關系。

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Effects of sitagliptin on oxidative stress and endothelin-1 in diabetic patients w ith carotid atherosclerosis

FENG Ya-min1，LU Yi-bing1，MIAO Heng1，JIN Jun-fei2，ZHU Qun1
（1．Department of Endocrinology，the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing Jiangsu 210011；2．Department of Hepatobiliary Surgery，the Affiliated Hospital of Guilin Medical University，Guilin Guangxi541001，China）

Objective：To investigate the effects of sitagliptin on oxidative stress and endothelin-1（ET-1）in type 2 diabetic patientswith carotid atherosclerosis．M ethods：Sixty-two type 2 diabetic patientswith carotid atherosclerosiswere randomly divided into sitagliptin group（n＝32）and control group（n＝30）．Patients in sitagliptin group taken sitagliptin 100 mg per day with their currently hypoglycemic drug treatment（dosage of insulin reduced）and patients in control group continued their hypoglycemic drug treatment．Malonaldehyde（MDA），the marker of oxidative stress，superoxide dismutase（SOD）and endothelin-1（ET-1）from the two groups（pre-and post-treatment）were determined and compared．Results：There were no significant differences in the levels of ET-1，MDA and SOD between two groups before treatment．After treatment，the levels of ET-1 and MDA in sitagliptin group were significantly decreased（P＜0．01），and the activity of SOD was significantly increased（P＜0．01）．Therewere no significant differences in the levels of ET-1，MDA and SOD in control group between pre-treatment and post-treatment（P＞0．05）．Conclusion：Sitagliptin has good effects on decreasing levels of oxidative stress and ET-1，whichmight protect from the diabetic macrovascular complications．

type 2 diabetes；carotid atherosclerosis；oxidative stress；sitagliptin

R587．1

A

1671－7783（2014）06－0497－04

10．13312／j．issn．1671-7783．y140184

馮亞敏（1978—），女，江蘇南京人，主治醫師，碩士，主要從事糖尿病及相關并發癥的研究；祝群（通訊作者），副主任醫師，E-mail：qun＿zhu＠163．com

2014－06－14 ［編輯］劉星星