維生素D與多囊卵巢綜合征相關性的研究進展

葉碧綠

（溫州醫科大學附屬第一醫院生殖中心，溫州 325000）

維生素D在維持體內鈣、磷平衡，預防和治療骨質疏松癥中是必不可少的。近年來發現，維生素D水平低下與癌癥、自身免疫性疾病、糖尿病及心血管疾病的增加有關［1］。隨著對維生素D的研究逐漸深入，認識到維生素D可調節動物及人類的生殖［2］。維生素D水平低下加重多囊卵巢綜合征（PCOS）的胰島素抵抗、高雄激素血癥、月經失調、排卵障礙和不育等［3－5］。本文目的在于對近年來關于維生素 D和PCOS相關性的研究進展作一綜述。

一、維生素D的代謝

維生素D為甾體衍生物。維生素D以兩種形式進入體內，即維生素D2（麥角骨化醇）和維生素D3（膽骨化醇），故維生素D中的D代表D2或D3。兩者均可在紫外線照射下產生。維生素D2由來自酵母中的麥角固醇合成。而維生素D3的前身是7－脫氫膽固醇，它是膽固醇代謝的中間產物，并在皮膚中存在，經紫外線照射后，7－脫氫膽固醇轉化為維生素D3。維生素D3進入循環，由維生素D結合蛋白（VDBP）運送。約80%～90%的維生素D3是皮膚中的維生素D原經紫外線照射后轉化而來，少量體內維生素D也可來自食物或營養物。維生素D和其他維生素的不同之處，在于后者只能從體外攝取，絕大多數不能在體內合成，而維生素D可在體內合成。從皮膚或食物來的維生素D由25羥化酶（編碼CYP2R1或CYP27A1）在肝臟代謝為25羥維生素D［25（OH）D］，它是循環中濃度最高的維生素D衍生物，半衰期長，不受鈣攝入的影響，故可代表體內維生素D的狀況。由放射免疫法測出的25（OH）D包括25（OH）D2及25（OH）D3。若測出的總25（OH）D值≥30ng／ml（75nmol／L），說明維生素 D充足；如＜20ng／ml（50nmol／L）說明維生素D缺乏。而用層析法和串聯質譜儀可分別測出25（OH）D2及25（OH）D3值。最后，25（OH）D3經腎臟由1α羥化酶（編碼CYP27B1）轉化為它的活化型即1，25－二羥維生素 D3［1，25（OH）2D3］或稱骨化三醇。因它量少，且受甲狀旁腺激素的影響，故不作為測定維生素D的指標。如果肝、腎功能受損，則需要補充活化的維生素D。腎臟產生的1，25（OH）2D3受血漿中甲狀旁腺激素水平及血清中鈣及磷水平調節，纖維生長因子－23抑制1，25（OH）2D3的合成。維生素D主要促進腸鈣吸收，增加骨密度及肌張力，改善平衡功能［1］。

維生素D的生物學效應經與分布于不同組織如骨骼、甲狀旁腺及生殖系統的維生素D受體（VDR）結合而起作用［1］。維生素D與核VDR結合后與類視黃醇X受體異二聚化。轉而結合到位于靶基因啟動子區域的維生素D反應元件。VDR和其他轉錄因子如共活化蛋白及鈣結合蛋白相互作用。這些基因組途徑，導致基因轉錄在數小時至數日發生。另一途徑是與細胞表面受體及第二信使相互作用，在數秒至數分鐘發生更迅速的反應。在腎臟，25（OH）D 和1，25（OH）2D3由24R－羥化酶分解為無生物學活性物質［6］。

二、PCOS的危險因素

PCOS在育齡婦女中的發生率為5%～10%，為最常見的內分泌異常，表現為閉經、月經稀發、無排卵、高雄激素血癥、多毛及卵巢多囊改變。PCOS婦女中有50%～70%患有胰島素抵抗（IR）［10，11］。葉碧綠等［16］報告PCOS組不孕婦女與非PCOS組不孕婦女比較，空腹胰島素及IR高（P＜0．01）。雖然IR不是PCOS的診斷標準，但對PCOS的發生發展起重要作用。IR可導致PCOS婦女代謝綜合征、高血壓、脂代謝異常、糖尿病及心血管疾病。研究顯示PCOS婦女易增加冠狀動脈的鈣評分及頸動脈內膜－中層厚度［10］，故有亞臨床動脈粥樣硬化的風險。一項薈萃分析提示，PCOS婦女與體重指數（BMI）匹配的非PCOS婦女比較，代謝綜合征發生率高［比值比（OR）2．20，95%可信區間（CI）1．36－3．56］［12］。瘦的PCOS婦女比瘦的非PCOS婦女更易患代謝綜合征（OR3．00，95%CI1．24－6．78）［10］。PCOS的高胰島素血癥，直接刺激垂體分泌黃體生成素，使卵泡膜細胞增殖，增加雄激素合成，并減少肝臟產生性激素結合球蛋白，使游離雄激素濃度增加。

PCOS患者的糖耐量損害及2型糖尿病發病率增加，約30%～40%的PCOS婦女有糖耐量異常，7．5%～10%患2型糖尿病［10］。糖耐量基礎值正常的PCOS婦女，每年有16%轉為糖耐量異常，而糖耐量異常的，每年有2%轉為2型糖尿病［13］。PCOS患者的脂代謝也表現異常，最近Wild等［9］的薈萃分析發現，18至45歲PCOS患者與對照組比較，甘油三酯高，為26mg／dL（95%CI17－35）；高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）低，為6mg／dL（95%CI4－9）以及低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）高，為12mg／dL（95%CI10－16），以上改變均可促進動脈粥樣硬化。葉碧綠等［16］也有類似報道。PCOS婦女的高血壓發病率增加，在調整BMI、年齡、糖尿病及高血脂后，PCOS婦女比對照組易患高血壓病或血壓升高［13］。PCOS婦女有22%存在高血壓，而對照組僅占2．1%［10］。可能因內皮素增加，使血管內皮功能失常或因IR，使醛固酮濃度增加引起。

三、維生素D與PCOS婦女的胰島素抵抗

維生素D缺乏在PCOS婦女中常見，約67%～85%的PCOS婦女的血清25（OH）D＜20ng／ml［7］。維生素D缺乏加重PCOS代謝異常［8］。

維生素D水平與胰島素抵抗（空腹胰島素及HOMA－IR）呈負相關，但在幾個研究中，當控制BMI后，負相關消失。Hahn等［14］研究發現當PCOS婦女按25（OH）D水平分組，低25（OH）D組伴IR及肥胖。PCOS婦女的25（OH）D和IR間的關系中，肥胖起混淆作用。有研究發現維生素D嚴重缺乏的PCOS婦女更易發生IR，它與BMI及腰臀比（WHR）無關［8］。另一研究表明肥胖的PCOS婦女25（OH）D低，在肥胖和非肥胖婦女中，25（OH）D水平與 BMI及 HOMA－IR負相關［7］。Wehr等［15］采用多元回歸分析研究提示25（OH）D水平與BMI、腰圍、腰臀比、血壓、空腹和刺激后葡萄糖水平、葡萄糖曲線下面積、空腹胰島素、HOMA－IR等呈負相關。

低水平的25（OH）D伴胰島素抵抗的機制尚不完全清楚。可能與下列因素有關：

1．與肥胖有關。在PCOS患者中，肥胖與胰島素抵抗有關，而肥胖與維生素D缺乏的關系尚需進一步研究。一般認為，肥胖引起維生素D不足，因維生素D是脂溶性的，肥胖可能使維生素D限制在脂肪組織中，使循環中維生素D水平降低，因而降低了它的生物利用度。此外，肥胖患者常不愿意日光照射，使皮膚中合成維生素D減少。在肥胖和非肥胖的個體間，食物喜好及維生素D代謝可能也不甚相同［7］。

2．人胰島素轉錄基因由1，25（OH）2D3激活，1，25（OH）2D3增強胰島素的合成和釋放，增加胰島素受體的表達。在胰腺的Beta細胞中存在特殊的維生素D受體且有1α羥化酶的表達。當小鼠缺乏功能性維生素D受體時，胰島素分泌受損；大鼠缺乏維生素D，在體外和體內分泌胰島素減少。補充維生素D使動物恢復胰島素分泌。因維生素D對免疫系統有調節作用，低維生素D可能引起更高的炎癥反應，再次伴有胰島素抵抗［18］。

3．眾所周知，維生素D的功能在于維持體內鈣、磷穩定。維生素D有助于細胞外鈣離子水平正常，并使鈣通過細胞膜流動，使細胞內鈣池穩定。維生素D通過改進鈣狀況，增加局部產生的25（OH）D，引起特殊基因的轉錄，增加對胰島素的敏感性［17］。此外，胰島素受體磷酸化是鈣依賴過程，如因鈣失衡而受損，則可削弱胰島素信號傳導，減少葡萄糖載體4（Glut－4）的活性［18］。維生素D缺乏增加甲狀旁腺激素（PTH）分泌［26］，PTH通過血清鈣及維生素D水平來調節，PTH濃度增加伴PCOS肥胖婦女的維生素D水平下降［20］。

四、維生素D與PCOS婦女的高雄激素血癥

觀察性研究發現高雄激素指標和維生素D狀態的相關性。在多毛婦女中25（OH）D水平比BMI相同的對照組明顯低，為［42（13－131）］vs．［72（27－196）］nmol／L，P＜0．001［19］。在一項對100例PCOS婦女的研究中顯示，肥胖的PCOS婦女中有56．31%的血清平均25（OH）D水平降低，且合并總睪酮及硫酸去氫表雄 酮 （DHEAS）水 平 升 高［21］。PCOS婦 女 的25（OH）D水平與性激素結合球蛋白（SHBG）正相關，而與多毛程度、游離雄激素指數（FAI）、總睪酮及DHEAS水平呈負相關［14］。Wehr等［15］的研究中發現，在控制BMI后，SHBG和維生素D間的關系就不再顯著了，表明肥胖是SHBG及25（OH）D的共同決定因素。

五、維生素D與PCOS婦女的心血管疾病（CVD）風險

有越來越多的證據表明，缺乏維生素D對心血管系統有不利影響。維生素D水平低下可增加PTH水平、活化腎素－血管緊張素－醛固酮系統（RAAS）、增加IR，導致高血壓及左心室肥大、代謝綜合征、糖尿病、全身炎性疾病、增加動脈粥樣硬化及心血管疾病［22］。VDR在血管平滑肌及內皮細胞存在，刺激這些維生素D受體，可抑制平滑肌細胞增殖。維生素D通過抑制腎素基因表達來調節RAAS。如阻斷維生素D受體基因，對RAAS過度刺激后可引起高血壓及心肌肥大。活化的維生素D能調節炎性指標如白介素－2，γ干擾素及運鐵蛋白在mRNA水平的表達。維生素D通過它的受體，在抗血栓及維持炎癥體內平衡中起重要作用［23］。對PCOS婦女的研究也表明維生素D水平和CVD危險因素間存在負相關，這些因素包括收縮壓和舒張壓，葡萄糖，C－反應蛋白、甘油三酯、總膽固醇及瘦素［15］。對PCOS婦女的觀察性研究（n＝206）發現，有代謝性綜合征的婦女比無代謝綜合征 婦 女 的25（OH）D 水 平 低 （17．3ng／ml vs．25．8ng／ml，P＜0．05）［15］。有一項隨機雙盲對照研究［24］評價阿托伐他汀對PCOS患者血清25（OH）D的作用，結果發現，阿托伐他汀每天20mg共服三個月，PCOS婦女的25（OH）D水平從基礎值45．9nmol／L增加到60．8nmol／L，而在安慰劑組，它的基礎值為44．8nmol／L，三個月后（41．8nmol／L）沒有明顯改變，說明他汀類可增加PCOS婦女的維生素D水平。增加的25（OH）D值明顯與高度敏感的C－反應蛋白的減少有關，但與總膽固醇、甘油三脂、HOMA－IR或FAI無關［24］。

六、維生素D與PCOS婦女的生育

有很多證據表明維生素D在生殖功能方面起重要作用。在卵巢、內膜及胎盤中發現有VDR存在。維生素D缺乏伴鈣調節失常，致PCOS婦女的卵泡發育受阻、月經失調及不孕［7］。對84例不孕婦女（8例PCOS）進行IVF的研究發現，血清和卵泡液中的維生素D水平高的婦女易妊娠，作者認為維生素D是IVF周期成功的獨立預測因素［25］。另一項對91例（123個周期）無排卵不育的PCOS婦女采用克羅米芬（CC）刺激的前瞻性研究提示，在CC刺激后，25（OH）D水平低者，卵泡發育率及妊娠率低下。如患者補充鈣及維生素D，可有大的優勢卵泡發育，可能與維生素D使PCOS的高雄激素血癥得以緩解有關［26］。但 Aleyasin等［27］在82例接受輔助生殖技術治療的不孕婦女中發現，血清和卵泡液中的25（OH）D水平和IVF結局無明顯的相關性。迄今為止，尚無足夠資料來正確評價維生素D在IVF治療中的作用。

最近有一項對46例PCOS婦女的非對照的試驗性研究［4］，每周給膽骨化醇20 000IU，共24周，25（OH）D 從（28．0±11．0）ng／ml增加到（51．3±17．3）ng／ml，不僅降低了空腹血糖及刺激后血糖水平，而且以前有月經失調的23例PCOS患者（占50%）改善了月經頻率。

七、如何補充維生素D

2011年美國醫學研究所（IOM）報告中，推薦25（OH）D水平至少要達到20ng／ml（50nmol／L）［28］，這是基于維生素D對骨健康的正效應。報告聲稱，70歲前每日要攝入600IU維生素D，70歲以上每日要攝入800IU維生素D。每日最高耐受量是4 000IU。如補充活性維生素D即α骨化醇每天補充0．5～1．0μg，如補充骨化三醇則每日需要0．25～0．50μg。元素鈣每天需700～1 300mg，其中食物攝入400mg／d，故需補充500～600mg／d。

一般來說，每天補充維生素D 1 000IU增加25（OH）D 10ng／ml。血清維生素D水平不應超過50ng／ml（125nmol／L）。當 25（OH）D 水 平 超 過150ng／ml會有高鈣血癥、腎衰及血管鈣化等中毒結果。考慮到缺乏維生素D對健康有多種有害影響，因此，補充維生素D使之達到足量狀態是非常重要的，但也要避免過度治療。

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