靜脈溶栓治療急性腦梗死的用藥分析和藥學監護

楊春琳，金建波

0 引言

急性腦梗死是基層醫院的常見病，起病急，致殘和致死率高。在急性腦梗死患者中，早期盡快使閉塞的腦血管再通，恢復缺血腦組織的血流供給，減少腦組織壞死，具有重要意義。溶栓治療是一種快捷、準確、有效的治療手段，但可能帶來溶栓后血管再閉塞等并發癥，影響治療效果[1]。本文報道臨床藥師對1例使用阿替普酶(rtPA)靜脈溶栓治療后的患者進行治療藥物選擇、用藥劑量調整及療程控制等方面的個體化干預，取得了滿意的效果，為臨床藥師參與臨床急性腦梗死個體化救治，開展藥學監護提供參考。

1 病例資料

患者，男，60歲，因“右側肢體活動障礙2 h”于2013年2月13日0點20分從下級醫院轉至我院急診。入院后查體：體溫36.1 ℃，呼吸18次/min，脈搏86次/min，血壓146/84 mmHg。意識清，運動性失語，兩瞳孔等大等圓，直徑0.3 cm，對光反射靈敏，右側鼻唇溝稍變淺，口角左歪，伸舌右偏，頸軟，兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。查患者右上下肢肌力0級，左上下肢肌力5級，右巴氏征(+)，左巴氏征(-)。定性診斷：該例老年患者，突發起病，考慮急性腦血管病可能性大，右側肢體活動障礙，運動性失語，右巴氏征(+)，考慮腦梗死。定位診斷：左側大腦中動脈供血區。患者既往無肝炎、肺結核等傳染性疾病，無糖尿病等慢性疾病史，無心腦血管、肺、肝、腎、內分泌系統等重要臟器疾病史，無某種藥物長期應用史。入院后給予阿替普酶針(Recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓治療，次日復查頭顱CT左側額顳葉、基底節區腦梗死，未見明顯出血病灶，患者右側上肢肌力恢復至2級，右側下肢肌力恢復至3級，2周后右側上肢肌力恢復至4級，右側下肢肌力恢復至5級。并于2013年3月15日好轉出院。

2 藥物治療過程

2月13日1點4分，給予注射用阿替普酶針6 mg，緩慢靜脈注射(1 min)，剩余60 mg rt-PA微泵泵入，1 h結束。24 h后，復查頭顱CT無明顯顱內出血癥狀，口服阿司匹林腸溶片0.2 g qd抗血小板治療；同時采用甘油果糖氯化鈉脫水降顱內壓等常規治療。

3 藥學監護點

3.1 急性腦梗死溶栓藥物時間窗及溶栓療效 急性腦梗死早期快速、有效的治療策略為溶栓治療。早期溶栓治療能使閉塞血管即刻再通，迅速恢復血流，盡可能縮小梗死面積，挽救半暗帶區的腦組織。目前常見的抗栓藥物包括尿激酶、鏈激酶、rt-PA等。其中，rt-PA是近年來新開發的一種血栓溶解藥，能選擇性激活纖溶酶原，發揮強大的血栓溶解作用，促進血流恢復，恢復神經功能，在臨床急性腦梗死靜脈溶栓的急救中得到廣泛應用[2-3]。但對于適合rt-PA溶栓的患者，其治療獲益有時間依賴性。最近有臨床試驗研究[4]和ASA缺血性卒中指南中指出，該方案適合能在卒中后4.5 h內用藥的患者，超過該治療窗有增加顱內出血的風險[5]。

本例患者入院時右側肢體活動障礙僅2 h。頭顱CT檢查排除腦出血。查凝血功能：TT 17.3 s，PT 13.1 s，APTT 30.1 s，INR 1.01，FIB 2.49 g/L；血常規示：血小板計數233×109/L，血小板平均體積10.7 fl，血小板壓積0.25%，血小板平均分布寬度12.1%↓；血脂水平：總膽固醇3.8 mmol/L，三酰甘油0.38 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.34 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇1.97 mmol/L，均無明顯異常。詢問患者家屬：該患者無血液性疾病，近期無使用抗凝劑等情況，符合2013年ASA缺血性卒中的早期治療指南中的溶栓治療指征，且優先考慮rt-PA。因此，擬給予注射用rt-PA 6 mg(患者體重73.5 kg)緩慢靜脈注射(1 min)，剩余60 mg rt-PA微泵泵入1 h結束。溶栓期間患者無頭痛、惡心、嘔吐等癥狀發生。

溶栓后24 h，患者肌力明顯改善，右側上肢肌力由0級上升到2級，右側下肢肌力由0級上升到3級，皮膚無明顯出血點。復查凝血功能：TT 17.4 s，PT 12.8 s，APTT 30.0 s，INR 0.98，FIB 2.59 g/L，均無明顯改變。復查頭顱CT也顯示溶栓前后無顱內出血跡象，表明rt-PA在3 h內溶栓治療是安全的，與國外報道一致[6]。治療后第2 天，患者右側上肢肌力3級，右側下肢肌力4級。出院時，患者右側上肢肌力4級，右側下肢肌力5級，表明該患者經靜脈溶栓治療預后良好。

3.2 阿司匹林給藥方案 由于rt-PA的半衰期短(8 min)，溶栓后可能會引起血管再閉塞并發癥(發生率10%～20%)，進一步惡化神經功能。因此，溶栓治療后，必要時需加用阿司匹林等抗血小板藥物來預防血管再閉塞，此方法的療效已被國際卒中試驗所證實并得到肯定[7]，能有效減少腦梗死患者的復發率和病死率。針對本病例，臨床藥師與醫師交流：患者溶栓治療超過24 h，且頭顱CT復查示顱腦無出血，凝血功能無異常。但目前患者吞咽困難，不能口服。藥師建議給予患者阿司匹林腸溶片200 mg qd，碾碎后鼻飼預防血管再閉塞，并加用泮托拉唑針40 mg ivgtt qd抑酸治療。

用藥分析：選用阿司匹林作為腦梗死的二級預防理由：AHA/ASA、《中國急性缺血性腦卒中診治指南》均推薦阿司匹林等抗血小板藥物進行二級預防；其次，對于阿司匹林的預防劑量要求，腦梗死急性期阿司匹林給藥方案為150～325 mg/d，一般療程至少為2周，2 周后可按照二級預防進行抗栓治療，劑量改為50～150 mg/d。

臨床藥師囑咐護士：在用藥過程中，時刻監護患者出血情況，一旦患者血象、凝血功能指標出現異常，立即停藥，并立即告知醫師、藥師，進行恰當的處理，確保患者用藥安全有效。治療后23 d，患者病情穩定，肢體功能恢復顯著，右側上肢肌力恢復至4級，右側下肢肌力恢復至5級，藥師建議下調阿司匹林每日劑量至100 mg。治療后24 d，復查血常規示：血小板計數245×109/L，血小板平均體積10.7 fl，血小板壓積0.26%，血小板平均分布寬度11.5%↓，幾乎無異常變化。復查凝血功能：TT 16.0 s，PT 13.0 s，APTT 27.5 s，INR 1.00，FIB 3.0 g/L，無異常。但頭顱CT復查示，左側基底節區梗死合并出血，考慮可能與阿司匹林有關，醫生與藥師均提出應先暫停阿司匹林，保守治療，并密切觀察病情發展。分析出血原因：該患者為老年患者，可能是當阿司匹林劑量>100 mg時，增加了出血事件發生的危險[8]。

停用阿司匹林4 d后，復查患者頭顱CT示：左側基底節區出血有吸收，表明患者癥狀有改善。臨床藥師建議醫生繼續口服阿司匹林100 mg/d抗血小板治療，控制腦梗死后的危險因素，同時加強用藥監護，監測凝血指標。理由：根據《2013年抗血小板治療中國專家共識》，缺血性卒中/TIA后，如果無禁忌證，應該長期使用抗血小板藥物，Ⅰ類推薦，A級證據；非心源性栓塞的缺血性卒中/TIA患者，為減少卒中復發或其他血管事件的風險，建議使用抗血小板藥物，而不能用其他任何藥物替代，Ⅰ類推薦，A級證據；患者雖為高危患者(年齡>50歲)，但根據頭顱CT復查的結果，患者出血程度較輕，且停藥4 d后患者出血已吸收，遂考慮繼續應用抗血小板藥物預防腦梗死。

3.3 甘油果糖氯化鈉給藥方案 嚴重腦水腫和顱內壓增高是急性重癥腦梗死的常見并發癥，是死亡的主要原因之一。因此，腦梗死急性期治療的關鍵是控制顱內壓，防止腦疝形成。本例患者入院后，頭顱MRI+MRA+DWI(左側額顳葉及基底節區梗死)及MRA(左側大腦前動脈部分信號缺失)示：患者腦梗死面積較大。而大面積腦梗死往往伴有顱內壓增高的并發癥，如處理不當，往往會誘發腦疝的形成，導致病變腦組織功能進一步惡化，影響患者的病情恢復。

臨床藥師與醫師交流：目前臨床控制顱內壓的常用藥物為甘露醇、甘油果糖等。其中甘露醇主要作用是脫水和利尿，是治療腦水腫、降低顱內壓等的常用首選制劑[9]，但甘露醇對局部靜脈及周圍組織可造成傷害，而患者為腦梗死急性起病，故不推薦使用該藥。與甘露醇療效相當的另一種藥物-甘油果糖氯化鈉[10]，其優點是代謝過程不需要胰島素，適用于糖尿病患者；不引起水電解質紊亂，可長期使用；作用持續時間較長而溫和，無反跳現象，尤其適用于心、腎功能不全者或慎用甘露醇的患者。此外，其并發癥少于甘露醇。藥師建議采用甘油果糖氯化鈉250 mL 2次/d，控制顱內壓。理由：該患者腦梗死急性起病，易引起出血；患者發生急性腦梗死后，血糖(9.46 mmol/L)過高，表現為應激性血糖增加。因此，建議優先考慮甘油果糖氯化鈉。臨床醫生予以采納。連續降顱內壓后9 d，患者病情好轉，無頭暈、頭痛，可下床站立，并在他人攙扶下慢步行走，遂下調甘油果糖氯化鈉注射液劑量為250 mL 1次/d，同時密切觀察患者臨床表現。3月3日，患者病情穩定，停用甘油果糖氯化鈉注射液。此外，相關檢查無明顯異常，表明甘油果糖在脫水治療顯效的同時，對水電解質、肝腎功能幾乎無影響。

4 結語

通過本例臨床藥師參與腦梗死患者的診療分析，說明醫護人員與藥師的緊密合作，有利于急性腦梗死的成功救治。臨床藥師從循證藥學的角度了解患者病情和用藥史，能更好地協助醫生制訂用藥治療方案，為患者實施個體化用藥指導方案，減少藥物不良反應發生，促進臨床合理用藥，保障用藥安全有效。

參考文獻：

[1] 王艷淑,王磊.急性腦梗死動靜脈聯合溶栓三例[J].中國醫藥,2013,8(6):856-858.

[2] 付睿,賀茂林,黃棟,等.靜脈溶栓治療高齡急性缺血性腦卒中[J].實用醫學雜志,2013,29(6):961-963.

[3] 薛玉峰,黎敏.重組組織型纖溶酶原激活劑治療急性腦梗死的療效及安全性研究[J].中國醫藥,2013,8(3):1083-1084.

[4] Uyttenboogaart M,Vroomen PC,Stewart RE,et al.Safety of routine IV thrombolysis between 3 and 4.5 h after ischemic stroke[J].J Neurol Sci,2007,254(1-2):28-32.

[5] Mishra NK,Albers GW,Davis SM,et al.Mismatch-based delayed thrombolysis:a meta-analysis[J].Stroke,2010,41(1):e25-33.

[6] Crumrine RC,Marder VJ,Taylor GM,et al.Safety evaluation of a recombinant plasmin derivative lacking kringles 2-5 and rt-PA in a rat model of transient ischemic stroke[J].Exp Transl Stroke Med,2012,4(1):10.

[7] The International Stroke Trial (IST):a randomised trial of aspirin,subcutaneousheparin,both,or neither among 19435 patients with acute ischaemicstroke.International Stroke Trial Collaborative Group[J].Lancet,1997,349(9065):1569-1581.

[8] Serebruany VL,Malinin AI,Eisert RM,et al.Risk of bleeding complications with antiplatelet agents:meta-analysis of 338,191 patients enrolled in 50 randomized controlled trials[J].Am J Hematol,2004,75(1):40-47.

[9] 劉娜.甘露醇用于急性腦梗死的臨床藥學分析[J].實用心腦肺血管病雜志,2012,20(1):102.

[10]張毅.甘露醇與甘油果糖治療急性腦梗死的療效比較[J].中國廠礦醫學,2006,19(6):527.