索拉菲尼聯合肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌的研究進展

劉文博

（衛生部北京醫院，北京 100621）

原發性肝細胞癌（HCC）為高度惡性腫瘤，在世界范圍內腫瘤相關死亡疾病中排名第3位［1］。HCC常隱匿起病，很難早期診斷。隨著影像學診斷技術的發展，早期HCC的診斷率顯著提高，但仍有不少患者在初診時已進展為疾病晚期，如發生肝內轉移、血管侵犯或遠處轉移，系統性治療為這些患者的主要治療方式，但系統化療是否能夠延長晚期HCC患者的總生存期，尚存在爭議［2，3］。索拉菲尼是一種口服多激酶抑制劑，通過抑制腫瘤細胞增殖和抗血管生成的雙重作用，達到抗腫瘤的目的，是目前惟一獲得認可的用于肝癌系統性治療的靶向藥物［4，5］。肝動脈化療栓塞（TACE）可延長中期肝癌患者的生存期，已得到多項實驗研究的證實［6，7］。本文對TACE聯合索拉菲尼治療中晚期HCC的研究現狀作一綜述。

1 TACE聯合索拉菲尼治療HCC的機制

索拉菲尼通過作用于Raf激酶直接抑制腫瘤細胞增殖;還可作用于血管內皮生長因子受體1、2、3（VEGFR-1、-2、-3），以及血小板源生長因子受體-β（PDGFR-β）、受體酪氨酸激酶，抑制腫瘤新生血管生成。研究發現，索拉菲尼可延長晚期HCC患者的總生存期（OS）和進展期［8］，但部分緩解及完全緩解的患者較少，原因尚不能從腫瘤發生的分子機制上解釋。

TACE的原理主要是將化療藥物和栓塞劑注入腫瘤的主要供血動脈，從而造成腫瘤組織的局部壞死。但仍有部分患者接受TACE術后腫瘤復發或遠處轉移。血管內皮生長因子（VEGF）是目前發現的最重要的促進血管形成因子，能促進血管內皮分裂、遷移及生存，是血管通透性增加及內皮細胞存活分裂的潛在誘導者，在大多數腫瘤中表達，其表達水平增高多提示預后不良［6］。TACE誘導栓塞后組織周圍細胞分泌VEGF，促進腫瘤生長轉移，可能是腫瘤復發的重要原因［7，9］。

2 TACE聯合索拉菲尼的療效

Choi等［10］報道，TACE 聯合索拉菲尼治療的HCC患者（巴塞羅那分期C期）的腫瘤進展時間（TTP）和OS均優于單獨接受TACE治療的HCC患者。Cabrera等［11］報道，47例 TACE聯合索拉菲尼治療的HCC患者（巴塞羅那分期B期占81%、C期占19%），中位隨訪時間12個月，6個月的疾病控制率為68%，總體平均 OS為18.5個月。Park等［12］報道，50例TACE聯合索拉菲尼治療的HCC患者（巴塞羅那分期B期占82%、C期占18%）的平均TTP為7.1個月，6個月腫瘤無進展生存率為52%，平均OS為20.8個月，以上指標均顯著優于兩者單獨治療，展現了聯合治療良好的應用前景。TACE聯合索拉菲尼的Ⅲ期臨床試驗顯示，聯合治療能夠更長時間及更大劑量地應用索拉菲尼，預后更好［13］。

3 TACE聯合索拉菲尼治療HCC的方式

研究顯示，TACE術后1～3 d HCC患者血清VEGF 釋放增加多提示預后不良［14，15］。Kudo 等［13］報道，TACE術后1～3個月使用索拉菲尼的患者，平均TTP為5.4個月，6個月腫瘤無進展生存率為45.7%，與TACE+安慰劑組差異無統計學意義，這可能與索拉菲尼應用時間較晚有關。因此，盡早開始口服靶向藥物索拉菲尼可能會抑制VEGF以及其他可能的血管源性因子的早期分泌增加。一項Ⅰ期臨床研究顯示，TACE治療過程中連續性應用索拉菲尼可使HCC患者血清VEGF水平顯著降低［16］。肝臟的血供由肝動脈及門靜脈兩部分組成，而HCC細胞的95%血供來源于肝動脈，因此肝動脈栓塞可使腫瘤缺血壞死，這也是TACE治療的原理，但也不可避免地導致肝功能損害。Park等［12］試驗方案本擬于TACE術后第3天即開始口服索拉菲尼，但由于患者的轉氨酶升高，不得不將服藥開始時間延長至TACE 后3～20 d、中位時間5 d;楊明等［17］報道，共納入了巴塞羅那分期C期HCC患者23例，其中12例伴有門脈分支癌栓，但肝功能均為Child A級，該組患者在TACE后膽紅素和轉氨酶均有不同程度升高，為減輕肝功能損害，治療過程中開始聯合索拉菲尼的中位時間為 TACE術后4 d;治療效果均良好。

4 TACE聯合索拉菲尼治療HCC的不良反應

多項臨床研究表明，乏力、腹瀉、手足綜合征、高血壓、皮疹、嘔吐等是索拉菲尼較為常見的不良反應，這些不良反應的嚴重程度往往為輕中度，通過減少索拉菲尼的劑量以及藥物對癥治療后，不良反應有所緩解，其中乏力、腹瀉、手足綜合征是最主要的3/4 級不良反應［18］。Park 等［12］觀察 50 例中晚期HCC患者，巴塞羅那分期 B期和C期患者分別占82%和18%，均接受TACE聯合索拉菲尼治療，平均隨訪時間14.9個月，發現手足綜合征是索拉菲尼減量最常見的原因。陳世晞等觀察采用TACE或單純動脈灌注化療聯合索拉菲尼口服治療晚期HCC患者30例，其中出現1級手足皮膚反應23例，2～3周后癥狀緩解;腹瀉15例，可通過低脂飲食及增加纖維素的攝入來預防，其癥狀可服用收斂類止瀉劑得到控制;沒有因嚴重不良反應而終止治療者。楊明等［17］發現，TACE聯合索拉菲尼治療組的手足皮膚反應、口腔黏膜炎的發生率較TACE單獨治療組高，經減少用藥量（中位劑量為600 mg/d）、對癥治療后均控制良好，可堅持治療。

綜上所述，TACE聯合索拉菲尼是一種治療晚期HCC的安全有效的方法，二者具有良好的協同作用，可使中晚期HCC患者TTP延長，腫瘤無進展生存率和總生存率提高。索拉菲尼在TACE術后的早期應用，對延長TTP更為有利。兩者聯合治療的效果優于單獨治療，且不良反應可以控制，患者能夠耐受。

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