缺血性腦卒中與溶血磷脂酸的研究進展

山東省東明縣人民醫院（274500）穆淑青

近年來，缺血性腦卒中的發生呈上升趨勢。雖然溶栓的方法對腦梗塞的治療比較有效，但對治療時間要求過于嚴格，使大多數患者失去溶栓的最佳時期，而不能應用這一方法。而且溶栓可能導致的腦出血這一嚴重的可能危及患者生命的并發癥也決不容忽視。因此，臨床迫切需要尋找缺血性腦卒中發生前的標志物。幾年來溶血磷脂酸（LPA）的研究，特別是它在腦血管病中的臨床應用價值開始引起人們的高度重視。以前只知道它是磷脂生物合成的中間體。近幾年來的研究發現，溶血磷脂酸在體內的信號傳遞過程中起著十分重要的作用，是一種多功能的“磷脂信使”。特別是近兩年來的研究發現，溶血磷脂酸以及其他的磷脂在腦卒中的發生中也有重要作用，而且有可能作為血栓形成前的一種釋放物，標志血栓形成的可能發生。

1 溶血磷脂酸與血栓形成過程

1.1 在凝血和血栓形成過程中血小板通過磷脂酶的作用釋放溶血磷脂酸 在正常人的血漿中，溶血磷脂酸水平很低，甚至檢測不到。但在血清中濃度相當高，可以達到5～20μmol/L。這是因為血清是經過凝血、血塊退縮后生成的。在凝血過程中，血小板受到凝血活化產生溶血磷脂酸。離體實驗也表明，血小板在活化后產生LPA，在109血小板中加入3單位的凝血酶，可產生2.17ng16碳脂酰基LPA。

1.2 LPA促進血小板聚集和促進血栓形成的作用

1.2.1 血小板經過活化產生溶血磷脂酸的作用有正反饋的特點 即聚集活化的血小板產生溶血磷脂酸，產生的溶血磷脂酸又可以進一步促進血小板的聚集。這種正反饋的放大作用提示，溶血磷脂酸在血栓形成的連鎖反應起始段中可能起著重要的調控作用[1]。

1.2.2 溶血磷脂酸還可以調節活化血小板與可溶性纖維蛋白原結合的受體 從而啟動可溶性纖維蛋白原于血小板的結合，為使纖維蛋白原進一步水解為纖維蛋白，最終形成凝血和血栓準備條件。

1.2.3 LPA可啟動溶血磷脂酰膽堿乙酰化 它是血小板活化因子極為相似的類似物。從分子結構上十分相似。根據結構與功能一致的原理，它們在功能上也可能是類似的。

1.2.4 LPA比血栓素A2(TXA2)對于血小板聚集的作用更強、更重要 雖然LPA所導致的血小板分泌并不強于TXA2，但實際上LPA對血小板的聚集作用更強。[2][3][4]TXA2和LPA均可以是磷脂酶A2的酶解產物。以前對TXZA2促進血小板聚集作用比較重視。由于血小板聚集形成白色血栓是血栓形成中的關鍵起始步驟，因此也被稱為血栓素。

1.3 LPA在缺血性腦卒中發生的其他作用

1.3.1 LPA與低密度脂蛋白的關系 LPA在動脈硬化和缺血性腦卒中過程中起關鍵作用。可激活血小板和血管內皮細胞，LPA在低密度脂蛋白氧化時產生，實際是低密度脂蛋白的活性部分，被它修飾的可啟動血小板活化，刺激血管內皮細胞應力纖維生成及間隙形成。

1.3.2 LPA與血管粥樣硬化 LPA位于血管動脈硬化斑塊內，是其基本的激活血小板的脂類，在人頸動脈硬化斑塊中，LPA位于其脂質的中心內。它的含量最高，是最強的導致血栓產生的易脫落的部分，最近，有人提出它可能是動脈血栓產生因子，對預防和治療有重要應用意義[5]。

1.3.3 LPA與其他血管活性物質的作用 內皮素是第二強的收縮血管物質，而LPA可導致內皮素的釋放。因此在腦血管痙攣中起重要作用。

1.3.4 LPA與紅細胞的作用 啟動紅細胞的血栓性前性質。LPA可激活血液循環系統的多種細胞。1～5μmol/LLPA可激活紅細胞的鈣通道，啟動紅細胞的血栓前性質，促進血栓的發展。

1.3.5 LPA可激活人腦鈉脲肽的啟動因子 后者的表達與心肌肥厚及心衰有關。

2 現行血栓形成前預警的方法及其局限性

現在臨床上已經采用了很多以預警為目的的檢測方法，有些方法還被稱為血栓預報。這些方法主要分為物理化學、生物物理細胞生理、血液生化等幾個方面。前者的代表是血液流變學的測定。測定離體血液的一系列物理化學性質，如各種黏度等。生物物理細胞生理學方法如測定血小板的聚集率、體外血栓形成等。血液生化如測定血脂、膽固醇、各種脂蛋白、同型半光氨酸等。這些方法的不足是：物理化學、生物物理細胞生理的測定如黏度、血小板的聚集率等是在體外條件下進行的。不但條件與體內不同，有些測定所加的誘導劑也與體內不盡相同。血液本身體外和體內的物化性質受環境影響差別很大。如：在體內，正常情況下血液一般不會凝固，而在體外，采用各種措施也難使血液不凝固。此外，現行作為預警的一些生化物質雖然可能在某些方面對血栓形成的過程有一定影響，有些甚至是血栓中的成分，但它們本身并不直接與血栓形成的特定過程有關。動態上，都不能反映血栓形成過程的某一個環節是否啟動。正因為這些方面的問題，以上各種方法或這些方法的結合，大多數在理論上也沒有能稱為預警的基礎，更不能稱為預報。多數只是危險因素而已。在實踐上，它們與臨床表現符合程度較差，不足以指導診斷，對臨床預防治療的意義也有限。因此，臨床醫生對這些方法也評價不高、依重性不強。

3 溶血磷脂酸對血栓形成前預警的可行性

尋求血栓形成前預警的方法的另一新思路的基礎是：既然血栓形成是一多步驟的系列過程。如果我們在這一過程起始段的某一環節能夠找到一種指示，例如特異性較強的釋放物，那么就可能根據它的出現、增高來判斷血栓形成是否已經啟動，從而進行預警。顯然這種方法有明顯的優點，首先它確切地反映了體內血栓形成的某一過程開始啟動，是一種臨近之時，不像一些危險因子那樣，與血栓發生的時間關系很不清楚或十分遙遠。同時它也不像血液流變學那樣，受體外諸多因素的影響。可喜的是，近年來對于溶血磷脂酸的研究發現，它就是一個較好的血栓形成前釋放的分子標記物，溶血磷脂酸對血栓形成的預警作用是切實可行的。有研究發現：LPA異常者經藥物干預后，發生卒中較未經干預的發生卒中明顯減少，LPA值于2～4周內均能降至正常，進而說明：LPA的預警作用是切實可行的，用藥物干預方案是有效的。

4 臨床診斷中應用LPA所注意的思維方法

在傳統的化學診斷中，臨床醫生的思維模式一般是：把一種臨床化驗檢查值直接與某一特定的疾病相聯系。如：肝炎—轉氨酶高，心梗—磷酸肌酸酶高、乳酸脫氫酶高、肌鈣蛋白高。實際上，臨床化驗的生化指標的變化，很多都是在特定病理條件下，由于生化代謝變化而發生的次生變化，還有一些甚至是一種表現的改變。如：膜損傷而導致細胞內酶的外溢，同時，血清酶活力增加，實際在這種情況下，這種病和這一酶的活力改變根本沒有直接的關系。因此，臨床醫生應該對每一項生化檢查的生化意義有一定的了解。因為所謂某一種疾病，它從本質上是一種或多種原因導致的一系列的結果，包括生化的生理的結果等，而一項生化監測指標，它很難完全反映一種疾病的狀態或趨勢。特別是病因不清的疾病，所謂標記物只能從一個方面來反映一種疾病的狀態或趨勢。對于一項生化指標，應該首先從它的生化代謝的意義上去理解、判斷，然后再與疾病聯系。我們在用LPA作為缺血腦卒中的預警分子的時候應該特別注意，這一標記物的確切含義的理解在臨床的重要性，正如前面所說，血小板被激活聚集會產生LPA。而血小板聚集是血栓發生過程中的必不可少的早期事件。因此理論上可以用LPA作為血栓形成的一個預警分子，但在臨床上我們考慮LPA增高的患者時，不能將他等同于必定會形成血栓。LPA水平升高說明血小板在體內已被活化、聚集，甚至形成了白色血栓或小血栓。但是因為LPA產生于凝血或血栓形成早期由于體內存在纖溶系統，當纖溶系統正常發揮作用時，雖然已經有血栓形成傾向或已經形成為血栓，仍然可能溶栓而不發生較大面積梗塞。只有血栓形成的傾向很嚴重，纖溶系統不能正常發揮作用才會發生較大面積腦梗。

我們也知道，反復發生TIA可能會導致大面積腦梗的發生，但并不是一次發生TIA就會形成大面積腦梗，由遺傳的原因導致纖溶機制異常會增加血栓發生的可能，因此LPA水平增高的正確含義是：血小板已經被活化，血栓形成的過程可能開始啟動，有進一步發展形成較大血栓、進而導致腦血栓形成的可能性，根據增高的程度應該予以相應的干預，但還應注意并不是所有的TIA和腦梗形成前LPA都會增加，因為有可能有腦血管痙攣，血液流動力學異常等原因，腦梗塞也可能由于突然脫落的栓子阻塞腦血管而發生。這些都沒有經過血栓形成的一系列過程，LPA自然不會高，此外血小板被激活并不是血漿LPA增高的唯一來源，還應該考慮其他原因。

5 LPA在缺血性腦血管病中的應用

LPA在血小板被激活時釋放這一性質構成了它可能作為血栓形成早期預警分子的基礎。使腦血栓前狀態的狀態的診斷有了一個客觀的指征，為臨床使用抗血小板的治療和抗腦血栓治療有了客觀根據，為合理應用治療方案提供依據。有研究發現：LPA異常者經藥物干預后，發生卒中較未經干預的發生卒中明顯減少，LPA值于2～4周內均能降至正常，進而說明：LPA的預警作用是切實可行的，用藥物干預方案是有效的。LPA不僅可以做為缺血性腦血管病危害的預警信號，還可以為缺血性腦血管病的治療提供有力幫助，應將LPA列入常規檢查項目之一，這對降低我國缺血性腦血管病的發病率和致殘率，提高人民健康水平有重要意義。對于LPA在缺血性腦卒中的預警，應從本質上分析生化的意義再加上癥狀診斷、影響診斷等會大大提高診斷的準確性和對不同病人病情的理解，對正確治療有很大幫助。