藥品注冊研制現場核查常見問題（藥學研究原始記錄）分析

北京市藥品審評中心（100061）田曉娟 張蘇 王藝霏 楊曉燕 王建嬌 陶林 馬書章 穆晗 陳寒梅 張雪 佟利家

（接7月下）

實驗室有多臺同型號或同類別的儀器時，應進行編號，賦予每臺儀器唯一性信息，并在實驗記錄中詳細注明儀器使用的情況。同一研究課題在不同儀器上同時進行同一試驗項目時，尤其要在實驗記錄上注明各試驗是在哪臺儀器上進行的。如：在質量研究中，使用大量相同型號儀器、色譜柱，實驗人員僅記錄了儀器型號、色譜柱填料、色譜柱長度直徑等內容，但未標注具體唯一標識，造成各試驗及圖譜儀器使用情況無法追溯；在HPLC檢測條件摸索中，更換色譜條件時，僅從圖譜看，平衡時間不夠，實際的情況是為節約時間，提前在另一臺液相色譜儀上沖洗色譜柱；還有的出現兩張圖譜時間重疊情況，實際是在兩臺同型號的液相色譜儀上同時進行檢測，但實驗記錄上均未詳細記錄，疑似存在真實性問題。在試驗中如果用到了特殊的儀器設備、器皿等，也應特別注明。如：某試驗，因樣品的特殊性應采用鉑金坩堝，在測定熾灼殘渣時記錄中沒有體現，無法證明其試驗過程和結果的真實性。

2.2.4.3 自制試劑的配制方法、配制時間和保存條件等。使用按照藥典或確定的標準配置的溶液時，也應詳細記錄溶液的配置時間、配制過程，包括稱樣量、溶劑的加入體積等。常見問題：沒有記錄取樣量、操作步驟等，無法判斷溶液濃度的準確性。如：氯化物的鑒別試驗原始記錄不完整，僅寫依法測定；重金屬檢查中，無標準鉛濃度及取樣量的記錄；比旋度、鑒別、酸度及溶液的澄清度與顏色所使用的溶液，均無取樣量及稀釋過程記錄。在進行這類試驗時，往往是在統一模板中記錄，模板只根據質量標準規定了具體的操作方法，如：取樣量、樣品配制濃度、檢查方法等，但在操作部分沒有設計相應的空格記錄上述信息。對于緩沖溶液、流動相、儲備液、標準液等即使是經常配制的，每次在配制時都應該記錄各試劑的實際稱樣量、溶劑使用體積、簡單配制步驟等，以保證數據的完整性和準確性。對于多次使用的試劑、溶液，更應該注意要標注配制日期、效期、批號、保存條件等。

2.2.5 實驗環境 根據實驗的具體要求，對環境條件敏感的實驗，應記錄當天（時）的天氣情況和實驗的微小氣候（如光照、通風、潔凈度、溫度及濕度等）。

2.2.5.1 沒有記錄環境情況，導致不確定因素增加，對于一些實驗的異常情況，無法確定原因。此外，受環境影響的試驗，如無相應記錄，無法判斷試驗的準確性。如：含量測定為非水滴定，滴定液的溫度，測定時的溫度都沒有相關記錄；非水滴定含量項下高氯酸滴定液濃度未進行溫度校正；比旋度測定一般測定溫度要求20℃，原始記錄無相應試驗時的溫度記錄。

2.2.5.2 穩定性試驗、影響因素試驗、破壞試驗沒有取、放樣記錄，沒有記錄樣品的存放條件，未記錄樣品的包裝情況，沒有記錄放樣、取樣時間。如：對光敏感的試驗，未記錄避光情況；影響因素試驗、光照破壞試驗中光照試驗未記錄光照強度。雖然按照《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》，影響因素試驗一般是去除包裝進行試驗的，穩定性試驗是采用上市包裝，但在進行具體試驗時，尤其在考察樣品穩定性的初期階段以及包裝材料篩選時應明確記錄放樣時樣品的狀態。

2.2.5.3 穩定性試驗方案中規定了穩定性試驗放樣條件，在原始記錄中沒有填寫具體的放樣條件，只是寫明了試驗目的，如：加速、長期、影響因素光照、高濕、高溫40℃，高溫60℃等，在原始記錄中沒有填寫具體的放樣條件。未記錄放樣時是否去除包裝。雖然試驗方案中規定了相應的條件，但在進行試驗時，要記錄每個觀測點的溫濕度、光照等數據，觀測頻率要根據控制環境的設備的穩定性情況來定，并應進行過相應的驗證。

2.2.5.4 穩定性試驗、影響因素試驗取出樣品后，未立即檢測的，缺少樣品取出后的放置方式和條件。如：影響因素10天取樣時，由于其他課題的試驗正在進行，取樣后未立即測定（如92.5%RH10天取樣后放置至14天測定）也沒有記錄存放條件。

2.2.5.5 熱循環試驗只有實驗方案，無具體操作步驟。對于熱循環試驗，除在實驗方案中明確試驗方法和步驟外，還應在試驗過程中詳細記錄試驗的操作步驟，包括溫度、取放樣時間等，以保證試驗的可重復性，保證數據的準確性。如熱循環試驗歷時12天，經2℃～8℃2天，40℃2天，3次循環，條件變更無具體記錄，無具體時間、條件等記錄，無取樣記錄。

2.2.6 實驗方法 常規方法在首次實驗記錄時注明來源，簡述步驟；改進、創新方法應詳細記錄實驗步驟和操作細節。要記錄確定方法的依據，包括提供文獻資料及與早期試驗的關聯。在進行工藝、質量、動物試驗方法學摸索試驗時，應記錄方法有哪些改變、改變目的、考察指標等。