藥品生產質量管理規范（2010年修訂）檢查指南

■文 叢駱駱 等

北京市食品藥品監督管理局

（接5月下）

2. 檢查變更方面的管理和操作文件中規定的變更范圍是否包括了影響產品質量的各個方面，如：廠方、設施、設備、儀器、物料、工藝、操作規程、質量標準、檢驗方法及計算機軟件等。

具體可分為：

生產環境變更。

生產工藝、批記錄、穩定性考察方案、質量標準、檢驗方法、 操作規程、清潔方法的變更。

物料、供應商、儲存條件、有效期、復驗期的變更。

空氣凈化系統、工藝用水系統、蒸汽、壓縮空氣系統等公用工程系統的變更。

生產、檢測、控制用設備、計算機系統的變更及報廢陳舊設備等情形。

3. 檢查變更操作規程中規定的變更處理的程序是否至少包括申請、評估、審核、批準和實施五個環節；可參考以下內容進行檢查：

3.1 變更申請內容可包括：變更理由、變更的性質、受影響的文件和產品、受影響的生產廠和客戶、支持變更的增加文件、變更計劃和實施方案、變更申請日期、變更申請人和變更申請批準人。

3.2 變更評估：宜由相關領域的專家和有經驗的專業人員共同進行評估，可視企業具體的管理模式來確定，如研發人員、生產人員、質量人員、物料人員、工程設備人員、注冊人員、上一級主管部門人員等的參加評估，確定采取哪些行動確保變更在技術上、法規上等方面的合理性，并確定變更級別。

3.3 變更審核：變更評估后確定的研究項目、新增或減少項目，均宜由企業相關部門（如前述）審核認可，如需增加或修改，則再次評估。

3.4 變更批準：變更必須得到質量部門的批準后方可實施。

3.5 變更執行：只有得到書面批準后，方可執行變更。建議企業建立起追蹤體系保證變更按計劃實施。

3.6 變更執行后，要進行效果評估，確認變更是否達到預期效果。

3.7 變更執行完畢，相關文件已被更新，行動已經完成，評估結果為有效，方可關閉變更。

4. 檢查變更控制管理規程和操作規程中是否規定了質量部門專人負責變更控制管理，該人對生產、設備、物料、質量等方面的知識是否有一定了解，是否對變更控制過程熟練掌握。

第二百四十二條 變更都應當評估其對產品質量的潛在影響。企業可以根據變更的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩定性考察應當有科學依據。

變更的評估是變更控制中的重要一環，科學的變更評估是變更分類的基礎是企業采取相應變更控制措施的科學依據。

1. 查看企業變更管理規程，是否對變更進行了評估和分類。

2. 檢查企業的變更臺帳，并抽查幾個具體變更，以確定變更是否可追溯，如是否制訂變更編號規程，對變更進行統一編號。變更控制過程每一個環節是否均有記錄，有簽字。

3. 從企業的變更控制臺帳中選擇代表性的變更，查看是否進行了基于知識和風險的評估，是否確定了所需進行的驗證、額外的檢驗和穩定性考察。如工藝參數的變更，考查是否根據產品的特性和工藝步驟對產品質量的影響程度來判斷和評估。可參考本節第二百四十條中第3.1項所列技術要求進行考察。

無菌藥品

應同時考慮是否滿足“無菌藥品”附錄第47條、第64條的相關要求。

1. 空氣凈化系統、設備、生產工藝及人員重大變更后，應當重復進行培養基模擬灌裝試驗。應關聯檢查培養基模擬灌裝試驗情況和人員更衣、生產操作等無菌確認。

2. 應當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。設備重大變更后，須進行再驗證。應當保存再驗證記錄。

原料藥

應同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第41條的相關要求。

應當定期將產品的雜質分析資料與注冊申報資料中的雜質檔案，或與以往的雜質數據相比較，查明原料、設備運行參數和生產工藝的變更所致原料藥質量的變化。

第二百四十三條 與產品質量有關的變更由申請部門提出后，應當經評估、制定實施計劃并明確實施職責，最終由質量管理部門審核批準。變更實施應當有相應的完整記錄。

本條款強調了變更需經評估、由質量部門審核批準。變更控制的流程與第二百四十一條的相關要求一致。檢查時，可參考該條款的檢查指導內容。

此外，抽查具體變更的實施過程記錄，查看記錄內容是否完整。

第二百四十四條 改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產工藝、主要生產設備以及其他影響藥品質量的主要因素時，還應當對變更實施后最初至少三個批次的藥品質量進行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質量評估還應當包括對變更實施后生產的藥品進行穩定性考察。

1. 查看企業的變更管理臺賬，是否發生了生產環境、生產處方、生產工藝、原輔料、內包裝材料、儲存條件和主要生產設備等方面的變更。

2. 抽取具體變更的實施過程記錄，查看是否滿足本條款的要求。

無菌藥品

如無菌制劑生產企業發生上述變更，考查其是否參照《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》、《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》等的要求，并進行了變更后三批制品的質量檢驗、無菌保證水平、加速穩定性考察、長期穩定性考察以及其他必要的考察。

原料藥

如原料藥生產企業發生上述變更，考查其是否參照《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》等的要求，是否對變更后最初三批原料藥進行充分的一致性評估，與變更前原料藥的質量進行比較評估，如中間體的雜質概況、殘留有機溶劑、原料藥的純度、形態、顆粒度、生物等效和穩定性等方面進行考察以及其他必要的考察。

生物制品

如生物制品生產企業發生上述變更，考查其是否參照《生物制品生產工藝過程變更管理技術指導原則》等的要求，是否對變更后最初三批制品生物學變化、各關鍵環節中間品、原液和成品進行分析、生物學檢測及穩定性研究、安全性、有效性研究及必要的臨床試驗以及其他必要的考察。

中藥制劑

如中藥制劑生產企業發生上述變更，考查其是否參照《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》等的要求，是否對變更后最初三批制品的中間產品和成品進行特性、如物理、化學性質、或效力（如生物活性、生物利用度、生物等價性），以及必要的臨床試驗等考察。

第二百四十五條 變更實施時，應當確保與變更相關的文件均已修訂。

抽查一個變更控制實例的文件檔案，考查是否根據變更申請和評估階段確定需要增加或修訂的相關文件；檢查相關文件是否進行了修訂，該變更是否在文件修訂后開始實施。

第二百四十六條 質量管理部門應當保存所有變更的文件和記錄。

從變更臺帳（或清單）中抽查變更實例，或從對其他方面檢查中追蹤到的情況中，檢查質量管理部門是否保存了所有的變更文件和記錄，并進行了歸檔。

第五節 偏差處理

第二百四十七條 各部門負責人應當確保所有人員正確執行生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規程，防止偏差的產生。

考查企業生產、質量、工程和物料管理等部門、崗位和操作人員。

1. 是否均有明確的管理文件、技術標準、操作文件。

2. 是否均具備相應的設施設備。

3. 是否均有機會受到本崗位知識培訓，確保所有人員嚴格、正確執行預訂的管理文件、技術標準、操作文件。

以上是預防偏差發生的前提。如果企業尚未具備相應條件，如無程序、無標準，或有程序、無標準，可能導致藥品質量失控，偏差處理體系無法有效運行。

第二百四十八條 企業應當建立偏差處理的操作規程，規定偏差的報告、記錄、調查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應的記錄。