糖尿病腎病藥物治療進展

天津市北辰區大張莊鎮社區衛生服務中心（300405）陳宗樹

糖尿病腎病(DN)是糖尿病(DM)主要微血管病變之一，常見于病史超過10年的患者，是糖尿病致死的主要原因之一。糖尿病腎病與自由基介導的氧化損傷有關。糖尿病患者機體中氧化自由基產生增加或抗氧化劑和抗氧化酶活力下降，可導致自由基的生成與機體抗氧化能力間失衡，腎組織發生氧化應激引起腎損傷，導致DN。目前還多認為，可能與長期高血糖，蛋白激酶糖基化，氧化應激反應造成的微循環障礙，腎小球濾過壓增高，血小板聚集功能亢進和基底膜電荷改變有變。臨床治療多采用藥物聯合治療，針對性較強，療效較可靠，現綜述如下。

1 西藥聯合應用

1.1 前列地爾與依那普利 前列地爾(PGEI)是一種血管活性藥物，具有很強的擴血管作用，可抑制血小板聚集，改善微循環，而依那普利(ACEI)除降低血壓改善腎灌注外，還存在血壓非依賴性腎保護的機制。①抑制腎內血管緊張素Ⅱ的合成及活性，擴張出球小動脈，降低腎小球內壓，減少尿蛋白的排出，減少對系膜和基底膜的刺激，阻止腎小球系膜細胞增生肥大，延緩腎小球硬化。②阻斷腎小球濾過膜電荷和結構屏障異常，降低濾過膜通透性。③抑制脂質過氧化，阻斷氧化糖基化過程。研究證實：ACEI需長期的服用才能起到保護腎臟的作用。

兩藥聯合應用除在改善腎臟血液循環、抑制腎素-醛固酮系統活性，擴張出球小動脈，降低腎小球內壓方面有協同保護作用外，PGEI尚通過其特有的脂微球靶向性，直接選擇性地作用于病變或痙攣血管，使血管擴張[1]。同時，通過抑制血小板聚集，抑制血栓素A2合成及動脈粥樣脂質板塊形成等起到抗血栓形成，改善血液流變學，疏通微循環的作用。

1.2 ACEI與ARB聯合 ACEI治療的DM患者可減少25%的心血管事件（死亡、卒中、心肌梗死等）的危險率，且并不依賴于ACEI的降血壓作用；經ACEI治療的DM患者發生腎病的危險性降低22%（尿蛋白水平檢測結果），表明ACEI可以預防DN的發生[2]。IDNT[3]證實，依貝沙坦（ARB）治療的DN患者較安慰劑組腎病進展危險率降低了20%（血清肌酐增倍時間，終末期腎功能衰竭，透析或死亡等情況的聯合測評結果），而較氨氯地平組的危險率降低23%。降低蛋白尿與DN預后的改善有密切關系，該研究的另一個重大發現是應用依貝沙坦同樣可以降低尿白蛋白排泄率，且在治療1年以后作用最強。RENAAL試驗[4]得出了和IDNT相似的結果，并證明了ARB在2型糖尿病腎病中的腎臟保護作用。因此，美國糖尿病協會（ADA）推薦，對于有高血壓和微量蛋白尿或蛋白尿的2型糖尿病患者，在選擇降壓藥物時應首選ARB[5]。IDNT的結果還提示即使是收縮壓的輕微下降（平均2mmHg），對于腎病預后也會有顯著的影響。也就是說，無論使用ACEI，還是ARB，它們都會通過血流動力學和非血流動力學的作用來控制DM并發癥的發生和進展。

ACEI和ARB的聯合用藥可能會更完善地阻斷RAS系統，充分發揮兩種藥物的作用，這種嘗試仍處于初步的研究階段，已有報道認為二者聯合使用可以取得更好的療效[6][7][8]。本研究的結果發現，聯合用藥沒有更明顯地降低血壓，但卻能使尿蛋白的排泄減少更多。聯合使用ACEI和ARB即可以阻斷ACE，使循環和局部組織中AT Ⅱ水平下降，對器官和組織起到良好的保護作用，還可以繼續發揮AT Ⅱ受體的正常生理激活作用。但對于聯合應用的大樣本和深入的機制研究還是欠缺的，因此，應深入研究ACEI和ARB的聯合用藥對2型糖尿病患者腎臟功能的保護作用。

2 西藥與中成藥聯合應用

2.1 纈沙坦與百令膠囊聯合 研究證明，蟲草菌絲提取物能減輕腎小球內壓力，降低腎小球跨壁毛細血管靜水壓，從而減輕腎小管高濾過，阻止向腎小球硬化發展。百令膠囊具有雄激素作用，有利于蛋白質的合成，在其合成過程中，消耗了血中的氮質，使血肌酐、尿素氮水平下降。臨床觀察發現[9]纈沙坦組、百令膠囊組聯合治療組中的早期腎病組的尿白蛋白排泄量較治療前分別下降43%、40%、57%，證實纈沙坦、百令膠囊均能減少糖尿病患者尿蛋白排泄量，改善腎功能。

2.2 黃芪與纈沙坦聯合 研究表明，糖尿病狀態下心血管系統腎素-血管緊張素系統(RAS)異常活躍，血管平滑肌細胞(VSMC)ATII含量明顯增高，AT I受體表達上調。在DN的發病機制中，AT II起著血流動力學和非血流動力學的雙重作用。隨著ACEI及ARB類藥物對DN療效研究的不斷深入，發現ATII的非血流動力學作用，如促進TGF-分泌更為重要。一方面TGF-可以刺激腎臟細胞增殖，另一方面可刺激腎臟細胞合成多種細胞外基質(ECM)成分，并抑制ECM的降解，而動物實驗和體外研究表明ARB可阻斷AT II的表達，降低腎小球內壓，降低血肌酐水平，部分改善高血糖狀態下引起的腎臟形態和功能損害。黃芪為豆科多年生草本植物，黃芪的根，含有黃芪皂苷、多糖、氨基酸、微量元素、硒等成分。黃芪含有的硒對基底膜的電荷屏障和機械屏障均有保護作用，從而減輕通透性尿蛋白。其含有的多糖成分(ABS)具有抑制核糖核酸酶(Rnase)的作用，使RNA分解代謝降低，增加肝細胞內rRNA和wRNA的含量，抑制Rnase，從而促進肝臟合成白蛋白，黃芪還能有效地降低血小板內5-羥色胺的合成和釋放，降低血小板的聚集性，從而達到抗凝，減少尿蛋白的排出。

兩者合用，能有效地保護基底膜的電荷屏障，緩解腎小球的高血壓和高濾過，降低早期糖尿病腎病患者的血液高凝、高糖狀態，更有效地減少早期糖尿病腎病蛋白的排泄[10]。

2.3 替米沙坦與通心絡膠囊聯合 本研究中[11]經10周治療后，治療組患者的血液黏度、TC、TG、尿微量蛋白(UAER)顯著降低，高密度脂蛋白(HDL)、超氧化物歧化酶(SOD)明顯升高，說明替米沙坦聯合通心絡膠囊治療DN較單用療效更優。

替米沙坦具有部分過氧化物增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)激動藥的功能，它通過興奮PPAR-γ而改善肌肉、脂肪、肝臟等組織對胰島素的敏感性，增加葡萄糖在組織的攝取作用，具有降低血糖的作用。而通心絡膠囊具有益氣活血、通絡、鎮痛之功效。可明顯降低食餌性高脂血癥大鼠的血脂水平，可改善氧化損害，增加機體的抗氧化能力，減輕腎臟血管損傷。抑制或減少腎實質細胞凋亡，達到保護腎臟的作用。兩藥合用，在減少蛋白尿、保護腎功能，延緩糖尿病腎病的進一步加重方面，具有明顯的協同作用。

3 純中藥類

由于高蛋白飲食使體內含氮產物增加，增加腎小球濾過率，加重腎臟損害，因此對已發展成為DN的患者，建議低蛋白飲食[16]。低蛋白飲食對DN患者的益處主要表現在：減少尿蛋白排泄及改善蛋白質代謝;延緩腎損害進展;減輕胰島素抵抗及改善碳水化合物代謝;改善脂肪代謝[17]。

天然藥物也有廣泛的應用。雷公藤多甙具有較強的抗炎作用，能減輕毛細血管通透性，從而改善和恢復腎小球濾過膜的負電荷屏障，使蛋白漏出量顯著減少[12]。郝保吉[13]等通過實驗證明人參、黃芪、山藥、大黃、車前子煎湯口服，同時靜滴丹參、黃芪、川芎注射劑，能改善血液粘稠度，降血糖、血脂，改善腎臟微循環，減少尿蛋白，減輕腎損害，保護腎功能。王惠芳等[14]用大黃對Ⅱ型糖尿病早期進行治療，發現腎小球濾過率(GFR)下降，尿白蛋白/肌酐、24h尿蛋白定量均減少，認為大黃可改變早期DN患者腎臟的高濾過、高灌注狀態，延緩DN的進展。銀杏注射液也能降低血液粘滯度，改善微循環，對DN患者可明顯減少尿蛋白排泄，保護腎功能[15]。譚正懷[16]通過實驗發現，大黃蒽醌可降低鏈尿佐菌素(STZ)DN動物模型的尿微量白蛋白、血清肌酐水平，減少其飲水量及其尿量，減少其腎臟指數。

3.1 蟲類藥 中醫藥干預DN有其自身的疾病認識和治療優勢，蟲類藥因其血肉有情，走竄通達、破血行血，疏逐搜剔，化痰散結之特性，正確應用可以對疑難頑癥起到良效。在慢性腎小球腎炎功能正常情況下，優先選僵蠶，蟬蛻、地龍通絡，大量蛋白尿時，優先考慮地龍、蜈蚣、蟬蛻。腎功能衰竭時，常用無毒的蟬蛻、地龍，同樣DN早期在辨證的基礎上選用峻猛破血力強的蟲藥，如水蛭、白花蛇、穿山甲、全蝎、蜈蚣，晚期則用藥推崇平和，可選蟬蛻、地龍、僵蠶，預防藥毒傷腎[18]。

3.2 糖降腎康顆粒 中醫中藥在治療DN的證治研究中，有著豐富的臨床積累。牛蒡子在治療DN方面和機理研究方面取得了效果，中藥糖降腎康顆粒為牛蒡子提取物。DN早期、中期腎小球濾過率增加，毛細血管內壓增高，腎小球基底膜增厚和系膜基質增加，隨之伴有蛋白尿。前期的研究表明[19]，糖降腎康顆粒明顯提高大鼠腎組織Nephrin，Podocin的mRNA表達。揭示其可促進腎小球機械屏障和電荷屏障的恢復。本研究選擇DN III期或IV期患者，采用加載安慰劑對照的臨床試驗，經8W的治療，糖降腎康顆粒高劑量組和低劑量組療效明顯優于安慰劑組，且患者UAER和24h尿蛋白總量均低于安慰組，說明糖降腎康顆粒對DN尿蛋白有較好的改善作用。

3.3 薄芝糖肽注射液 本研究結果表明：薄芝糖肽注射液有效成分是靈芝多糖，具有降低空腹血糖，減少尿蛋白，降低BUN及SCr，改善腎功能的作用，其發揮上述功效可能的機制：①刺激胰島素分泌，增強高血糖患者對葡萄糖的耐受力，降低血糖水平，減少高血糖相關的生化代謝異常對腎臟的損害。②糖尿病腎病患者，常病程較長，且均存在不同程度的微循環障礙，而靈芝多糖可延緩體內血栓形成，降低血漿比黏度，具有抗凝、抗血栓、改善腎小球內血液高凝狀態，改善微循環，從而達到增加腎血流量，降低腎小球毛細血管壓力，改善腎功能，延緩糖尿病腎病的發展。③通過增強單核巨噬細胞的功能，逐漸吞噬和清除上皮下沉積物，減輕各種炎性介質對腎小球的損傷，使其增生腫脹減輕，使基底膜的正常結構得以逐漸恢復。④通過抑制氧自由基的產生和紅細胞脂質過氧化，減輕氧化應激損傷造成的腎損害，從而阻止糖尿病腎病的發生和發展。

3.4 活絡效靈丹 活絡效靈丹其組方原則出自張錫純所著《醫學衷中參西錄》方中乳香，沒藥為宣通脈腑，流通經絡之要藥，當歸生血活血，又能宣通氣分，生新兼能化瘀，輔以丹參流通氣血，通行周身。諸藥合用，共奏活血化瘀，通暢二焦水道之功，以達升清降濁、祛除濕濁溺毒的目的。本研究結果顯示，治療組患者治療后血BUN、SCr降低，24h尿蛋白減少，纖維蛋白原，全血黏度均較治療前及對照組治療后顯著改善，反映炎癥損傷的C-反應蛋白（CRP）明顯降低，提示活絡效靈丹對于DN的治療作用除與其有效降低血黏度有關外，亦與其抗炎作用相關。

3.5 黃葵膠囊 黃葵膠囊是從黃蜀花中提取，含5種黃酮的類化合物，多項藥理及基礎研究表明，其有抗炎、抗血小板聚集、降血脂、清除氧自由基、調節免疫及保護腎小球、腎小管功能等作用。觀察發現黃葵膠囊治療前后，患者24h尿蛋白明顯下降，BUN、尿酸(UA)、TG、TC的指標均下降，結果顯示，早期糖尿病腎病患者治療效果理想，但患者CRP均值略高。近年來，對于糖尿病腎病的認識不斷深入，內皮功能紊亂和炎癥學說的研究備受關注，消渴保腎湯對DN的保護作用，其機制可能是通過抑制氧化應激、減輕炎性反應，改善內皮功能，減輕細胞凋亡等作用相關。

4 抗炎治療

近年來，動物實驗及臨床研究顯示糖尿病是一種炎性疾病，腎臟巨噬細胞浸潤炎癥是主要病理改變之一，其中，炎癥因子在DN的發生發展中起重要作用。免疫抑制劑咪唑立賓可抑制非胰島素依賴性DN大鼠模型腎臟巨噬細胞浸潤，并防止腎小球硬化和間質纖維化。葉酸拮抗劑甲氨喋呤(MTX)治療糖尿病大鼠可降低蛋白尿，減少巨噬細胞浸潤、腎小球系膜基質增生。另外，實驗表明乙琥紅霉素經口腔給藥，可以減緩鏈脲霉素誘導糖尿病大鼠腎損傷，為DN的治療提供一條新途徑。全反式維甲酸也能使DN大鼠的尿腎臟單核細胞趨化蛋白1(MCP1)降低30%，顯著降低腎內MCP1表達和巨噬細胞浸潤，可能通過抗炎作用在糖尿病早期發揮腎保護作用。

5 抗凝治療

糖尿病患者的血管內皮細胞損傷、血小板聚集異常和血液流變學紊亂，可導致高凝傾向，促進血栓形成。DN和凝血機制異常之間起著相互促進作用，因而抗凝治療在DN患者中顯得尤為重要。有報道應用大劑量的肝素，可以控制腎小球基底膜明顯增厚，系膜區擴大，Ⅳ型膠原含量增加。從而提示肝素具有防止DN發生、發展的作用。

6 抗氧化治療

近年來的研究表明，高血糖可使二酰基甘油R蛋白激酶（DAG PKC）通路活性異常增高，后者可能是導致DN的重要原因。抗氧化劑維生素E能抑制微血管細胞的活性，降低DAG PKC通路活性，從而保護腎功能[30]。