眼黏膜相關(guān)淋巴瘤并骨髓侵犯一例伴文獻分析

江蘇省揚州市第一人民醫(yī)院（225009）翟麗佳 閔鳳玲 周瑋 高小惠 張麗娜

眼附屬器官淋巴瘤占所有結(jié)外淋巴瘤5%～10%，黏膜相關(guān)淋巴瘤為其最常見類型，占50%以上。在1983年由艾薩克森和賴特第一次描述報道，認為其特點為病灶長期只存在于眼。放射治療是局部病灶最有效的治療。但隨著醫(yī)學的發(fā)展，也逐漸發(fā)現(xiàn)遠處累及病例，化學治療為其主要治療方法，加用利妥昔單抗可提高療效。鑒于眼黏膜相關(guān)淋巴瘤非常惰性的過程，應盡量減少治療的毒副反應。雙眼同時起病同時合并骨髓累及的病例少見，現(xiàn)將我院一例眼黏膜相關(guān)淋巴瘤做一報道，并對這種腫瘤的臨床特點、免疫學遺傳學變化、不同的治療方案及預后進行探討，同時對相關(guān)文獻資料加以回顧分析。

1 病史摘要

患者，男性，43歲，因眼部不適伴贅生物半年入院于2013年05月，既往有血壓增高史，未服藥治療，10年前行闌尾切除，20年前有賣血史，近半年曾多次在門診檢查考慮結(jié)膜炎。查體：Bp150/100mmHg，無貧血貌，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，雙眼球結(jié)膜、穹窿結(jié)膜至下瞼結(jié)膜處見不規(guī)則鮭魚樣隆起贅生物，左眼與外眥相連，約1.0*0.5cm大小，右眼與內(nèi)眥相連，大小約0.8*0.4cm大小，扁桃體不腫大，雙上肢見紋身。心肺檢查未見異常，腹軟，肝脾肋下未及。血常規(guī)：WBC 5.66×109/L，L 40.2%，Hb 173g/l，PLT 118×109/l，血沉4mm/h，β2-MG 2246ng/ml，血CEA、AFP、CA199、NSE均正常，丙肝抗體(+)，HCV-RNA 1.09×106/ml，肝腎功能正常，LDH 148U/L。眼眶CT提示左眼與外眥相連處結(jié)膜前見一長約1.2cm不規(guī)則軟組織增厚影，右眼與內(nèi)眥相連處結(jié)膜前見一長約1.0cm不規(guī)則軟組織增厚影。余眼球、眼外肌、淚腺、淚道、視神經(jīng)、眼眶骨壁均未見異常。眼科眼底檢查未見異常。余頸胸腹CT：頸胸未見增大淋巴結(jié)。腹腔淋巴結(jié)稍增大，最大直徑約1.6cm。胃腸鏡檢查未見異常。2013-05-18予左眼下瞼結(jié)膜贅生物活檢病理鏡下見小至中等淋巴細胞彌漫增生，以小淋巴細胞為主，核輕微不規(guī)則，染色質(zhì)中等，核仁不明顯，胞質(zhì)豐富、淡染，未見漿細胞樣分化，免疫組化LCA(+)、CD20(+)，CD3(-)、BCL2(+)、BCL6(+)、Mum1(-)、ClyclinD1(-)、CD10(-)、CD5(-)、Ki67(15%+)，考慮黏膜相關(guān)淋巴瘤。骨髓增生明顯活躍，淋巴細胞占69.5%，以成熟淋巴細胞為主，幼淋2%，免疫分型見約18.9%的成熟B-NHL來源的腫瘤細胞，免疫表型CD19(+)，CD20(+)，CD5(-)，CD10(-)，CD23(+)少量，F(xiàn)MC-7(+)少量，包膜免疫球蛋白Kappa輕鏈限制性表達，提示克隆型B細胞，另可見4.1%CD19(+)CD10(+)幼稚B細胞，可能為反應性增生的B祖細胞，染色體正常，F(xiàn)ISH：API2-MALT(-)，IgH重排陰性。眼底檢查未見異常。予多西環(huán)素抗鸚鵡支原體感染治療三周，患者結(jié)膜贅生物無縮小，R-CHOP方案化療一療程后結(jié)膜贅生物明顯縮小，縮小約50%，二次化療后縮小約70%，復查CT腹腔淋巴結(jié)無變化，骨髓涂片成熟淋巴9.5%，免疫分型未見異常。四次化療后結(jié)膜贅生物完全消退，共化療5次后復查頸胸腹CT較前無明顯變化。骨髓檢查未見異常，眼MR檢查未見異常。患者拒絕再行進一步化療。病程中予干擾素、利巴韋林控制丙型肝炎。

2 討論

邊緣區(qū)淋巴瘤中MALT淋巴瘤最常見，亞洲人最多見，拉丁美洲人發(fā)生率在逐年增多[1]。大部分MALT淋巴瘤有慢性炎癥及自身免疫性疾病，慢性抗原反復刺激，引起淋巴組織增生，出現(xiàn)基因不穩(wěn)定和獲得性染色體異常，使正常淋巴細胞發(fā)生克隆型轉(zhuǎn)化，最后形成腫瘤。OAML與自身免疫性疾病關(guān)系密切。主要為橋本甲狀腺炎和干燥綜合癥，與邊緣區(qū)淋巴瘤相關(guān)的病原體主要有：幽門螺旋菌、彎曲桿菌、包柔氏螺旋體、鸚鵡衣原體、丙型肝炎病毒。鸚鵡衣原體感染是眼MALT的重要發(fā)病原因，幽門螺旋菌感染是否相關(guān)目前有爭議，Ponzoni等報道70%OAML與鸚鵡衣原體感染相關(guān)[2]，但Ariane Aigelsreiter等報道13例OAML通過PCR檢測只有2例鸚鵡衣原體陽性[3]，意大利Ferreri和同伴們研究發(fā)現(xiàn)80%與鸚鵡衣原體感染相關(guān)，在韓國，OAML鸚鵡衣原體感染率在78%，而在弗羅里達州、紐約、芝加哥、荷蘭、日本和法國未能在OAML患者標本中檢測到鸚鵡衣原體。這可能與檢測方法及地區(qū)差異相關(guān)。Aigelsreiter報道不同部位MALT淋巴瘤鸚鵡衣原體感染的發(fā)生率亦有不同，共報道47例非胃腸道MALT淋巴瘤，其中肺100%（5/5）；甲狀腺30%（3/10），唾液腺13%（2/15）；皮膚25%。胃腸道MALT淋巴瘤14例只有1例鸚鵡衣原體感染。合并自身免疫性疾病的非胃腸道MALT淋巴瘤鸚鵡支原體的感染率有所增加。在正常人群中，鸚鵡衣原體感染率低，Ariane Aigelsreiter等報道100例中只有1例。該患者查衣原體抗體陰性，鸚鵡衣原體DNA未能檢測，但患者予多西環(huán)素治療效果不好，鸚鵡衣原體感染的依據(jù)不足。患者合并有丙型肝炎，考慮與OAML有一定相關(guān)性，F(xiàn)erreri等報道OAML與HCV感染相關(guān)[4]，越來越多的分子學與流行病學證明丙肝與淋巴瘤相關(guān)，感染丙肝后，發(fā)生B細胞淋巴瘤特別是結(jié)外淋巴瘤風險增加。根據(jù)MALT淋巴瘤起源部位不同，可分為胃、腸、眼、肺、唾液腺等。侵犯部位與人種有相關(guān)性，拉丁美洲白人易患唾液腺MALT，亞洲人眼、腸MALT發(fā)病率最高，而黑人則極少患皮膚MALT[5]。黏膜相關(guān)淋巴瘤發(fā)生部位不同，其預后及生存時間亦有所不同，發(fā)生于眼的MALT預后好于發(fā)生于胃腸的MALT。眼淋巴瘤發(fā)生率占結(jié)外淋巴瘤5-15%[6]，而超過一半為OAML。OAML最常見發(fā)病部位為眼眶，其次依次為結(jié)膜、淚腺、眼瞼、其他。OAML病變局限，較少向遠處轉(zhuǎn)移，大部分患者診斷時為ⅠE期且為單側(cè)，ⅣE期的病例一般為10%-15%，累及骨髓者少見。雙眼同時起病不多見，占10-15%，主要發(fā)生在結(jié)膜。該患者雙眼同時累及，發(fā)生在結(jié)膜，與報道相符，同時累及骨髓而無其他部位受累，雖CT檢查腹腔淋巴結(jié)偏大，但最大直徑約1.6cm，且化療后無明顯變化，故腹腔淋巴結(jié)考慮與淋巴瘤無關(guān)。Smiljanic等報道一個單中心10年共20例眼黏膜相關(guān)淋巴瘤，均為ⅠE期[7]。國內(nèi)寧豐等報道北京同仁醫(yī)院2008年6月～2011年12月眼MALT共21例，ⅠE期16例，ⅣE期5例，骨髓累及2例。Nam et al研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)于眼淚腺較原發(fā)于眼其他附屬器官更容易復發(fā)[8]，另一些報道發(fā)現(xiàn)遠處復發(fā)較局部眼的復發(fā)更多見，建議加用免疫化學治療可降低復發(fā)，Hashimoto 等報道美羅華聯(lián)合放射治療30.6 Gy可降低系統(tǒng)復發(fā)的風險[9]。然而Ken Harada等報道I期眼MALT發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移很少見。病理免疫組化一般CD20+， CD79a+，CD10-， CD23-， bcl6-， Cyclin D1- ，而CD3很少陽性，CD5一般陰性（約95%），Ki-67一般《20%。CD5和CD43陽性為預后不良因素。反復出現(xiàn)在OAML中的遺傳分子學異常有t(14;18)(q32;q21)-IGH/MALT1，t(1;14)(p22;q32)-Bcl-10/IGH，t(3;14)(p13;q32)-FOXP1/IGH，除了FOXP1/IGH，其余發(fā)病均與NF-kB通道相關(guān)。眼淋巴瘤可出現(xiàn)A20基因突變，引起NF-KB通路激活，一般無MYD88、CARD11、CD79B基因突變。。Lene等報道MALT1和IGH在OAML中發(fā)生率低，116名患者，42名予FISH檢測，只有二人發(fā)現(xiàn)異常，分別為IGH/MALT1，Bcl-6/IGH[10]，出現(xiàn)IGH者預后差，對于復發(fā)患者中，年齡、性別無差異，但如初發(fā)腫塊》4cm五年后引起對側(cè)復發(fā)的機率更大，但仍可以通過放療控制。OAML治療方法包括觀察與等待、抗感染、手術(shù)、放療、免疫治療、化療，觀察與等待對疾病OS的影響目前經(jīng)驗不足[11]，日本報道36例病人予觀察與等待，與治療患者相比OS無差異，但總體因樣本偏少而不推薦。多西環(huán)素可治療鸚鵡衣原體感染，因各地區(qū)OAML感染鸚鵡衣原體的發(fā)生率差異很大，所以治療結(jié)果也不盡相同，該患者予多西環(huán)素治療三周，病情無好轉(zhuǎn)。在一項多中心前瞻性臨床試驗中，27例OAML鸚鵡衣原體DNA陽性患者予多西環(huán)素治療，有效率64%，但持續(xù)時間短[12]，在鸚鵡衣原體陰性患者中仍有38%有效，，可能與這種疾病的生物學與遺傳異質(zhì)性相關(guān)。單純手術(shù)由于其不能切除干凈易致復發(fā)不建議使用，但可控制并緩解局部癥狀。放射治療為IE期OAML的主要治療方法，5年疾病OS 100%，放療建議最低劑量25 Gy，最高34 Gy。放射治療有一定副作用，主要遠期白內(nèi)障的發(fā)生、干眼癥，使用屏蔽塊保護晶狀體，降低白內(nèi)障的發(fā)生率一直有爭論，一些研究認為對局部復發(fā)無影響，然而另一些研究認為復發(fā)率增加，不推薦。根據(jù)一個71例的關(guān)于眼淋巴瘤的回顧性大樣本分析，認為OAML顱內(nèi)侵犯罕見，不需予中樞神經(jīng)系統(tǒng)預防治療[13]。干擾素治療系統(tǒng)性淋巴瘤已超過20年，但很少有報道在眼局部淋巴瘤的作用，一項研究報道治療5例I期OAML[14]，都達到完全緩解，但干擾素治療還需更長時間隨訪和更多病例積累。本病例患者因同時合并丙型肝炎，利妥昔單抗作為B細胞CD20單抗，目前被認為可作為一線治療方案替代放療，可避免放療的一些副作用，但它的療效低于胃MALT。化療作為OAML系統(tǒng)累及首選治療方案，標準治療方案為CHOP，近期亦報道可給予苯丁酸氮芥、氟達拉濱、噴司他丁治療。此患者有骨髓侵犯，為IVE期，給予R-CHOP方案化療后達CR，遠期療效還需繼續(xù)觀察。患者因合并丙肝，同時加用干擾素治療對其淋巴瘤的控制是否有幫助，還需進一步研究。眼MALT從出現(xiàn)癥狀至診斷一般為7個月，與本例報道半年相仿。預后因素尚不十分明確，女性、B癥狀、IPI.＞2分，IGH突變，LDH、β2微球蛋白增高為預后不良因素。