帕金森病的早期診斷概述

天津市北辰醫院（300000） 陳宗羨

帕金森病（Parkinson's disease，PD）至今已有190年的歷史，是一種神經系統變性疾病，多見于中老年人，在65歲以上的老年人中患病率高達2%左右，成為很多國家的公共衛生關注的熱點、焦點、重點。我國目前有至少200萬PD患者，以后隨著我國人口的老齡化，則患病人數還要持續增長[2][3][4]。目前本病既沒有特異性的早期客觀診斷標準，又沒有預防阻斷其發生發展的有效手段，且當我們按照四大運動癥狀：靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態不穩診斷PD時中腦黑質多巴胺神經元已丟失60%～70%，紋狀體多巴胺神經元含量已下降80%以上[5]，此時再應用神經保護劑已無濟于事。因此，必須在神經變性的早期階段給予神經保護治療，才可能會延緩或阻止病變的發展，所以，早期診斷和治療已迫在眉睫。人們從多方面尋找理想的生物學標記，重視PD的非運動癥狀，以期達到臨床前診斷。下面從PD的非運動癥狀和生物學標記物等方面綜述如下。

1 生物學標記

1.1 嗅覺障礙 嗅覺障礙可能是PD病理最早期的一個生物學標記。多巴胺是一種很重要的神經遞質，它存在于黑質紋狀體系統，也存在于嗅球和邊緣系統等部位[6]。目前嗅覺障礙的機制還不清楚[7][8]。國外已有研究嘗試將嗅覺功能檢測用于PD的診斷，國內現處于起步階段。嗅覺障礙在很多疾病中可以存在。怎樣確定嗅覺減退肯定是PD的早期癥狀，是目前研究的熱點。有尸檢病理研究顯示，PD患者嗅球的嗅前核區的神經元明顯丟失，表明嗅球與PD嗅覺功能障礙聯系密切[9]。Break病理研究認為，嗅前腦在PD發生的第一階段已經受累，遠遠比黑質受累早。臨床研究也發現PD患者存在明顯的嗅覺功能障礙[10][11]。張麗燕[12]等應用五味嗅覺測試液檢測70例散發性PD患者與正常健康成人比較嗅覺察覺閾值和嗅覺辨別閾值的差異，及其不同氣味物的嗅覺察覺閾值和嗅覺辨別閾值的差異，研究結果認為，PD患者對多種氣味物的嗅覺功能減退可以在疾病早期出現，其減退程度和PD疾病分期、嚴重程度、運動障礙嚴重程度無關。PD患者嗅覺障礙發生率95.5%，12%PD患者以嗅覺功能下降為首發癥狀[13]。近幾年，也有學者利用基于像素的形態學分析（Voxel-based morphometry，VBM）研究，發現有嗅覺減退的PD患者的嗅覺相關腦區，尤其是神經纖維通過的白質腦區存在明顯的病理變化，這可能提示PD患者，嗅覺障礙是中樞神經變性的結果。同時，還發現嗅覺功能減退在PD患者發病早期或亞臨床期即可存在，且與患者的運動癥狀并無一定相關性，而與患者生活質量或非運動癥狀有關。

1.2 運動能力測驗 運動能力測驗也可以是PD早期診斷的生物學標記。PD的核心癥狀是四大運動癥狀，但當這些癥狀出現時，60-70%的黑質多巴胺能神經元已經退變。事實上，有的患者或家屬經常回憶說在醫生診斷患者為PD之前，患者已經存在輕度的動作緩慢、書寫困難及輕度的屈曲姿勢，且運動癥狀間斷出現，尤其在應激狀態時出現。定量運動檢測（quantita-tive measures，QMM）對PD可能有一定的預測價值。故QMM與PD的其他危險因素結合提高了其在早期PD診斷的特異性。

1.3 快速動眼睡眠行為障礙 Break病理分期假說認為，PD病理第2期橋腦和延髓區域受累，而這些區域主要負責睡眠控制和眼球運動。國外一項研究顯示，初診為特發性RBD的年長患者中65.4%發展為PD。現有抑郁評估量表不是為捕捉PD相關的早期抑郁癥狀而特意設計，所以，著重于設計PD特異的某些抑郁特征比如自責或焦慮性抑郁等的量表，可能是未來探索方向之一。

1.4 外周血生物標記物 血液生化及代謝指標比較確定的有尿酸、谷胱甘肽、8-羥基脫氨鳥嘌呤（8-OHDG）。與腦內其他部位相比，黑質致密部暴露于較高水平的氧化應激狀態。研究表明，PD患者體內氧化應激產物升高，抗氧化物質濃度減低。鐵是多巴胺合成過程限速酶酪氨酸羥化酶的重要輔助因子，缺鐵造成多巴胺合成障礙，從而影響多巴胺神經元的功能，但腦內高濃度的鐵也會觸發一系列有害的級聯事件，導致中樞神經系統退行性變性[14]。鐵主要與鐵蛋白結合，成為結合蛋白。PD患者血清中尿酸水平與鐵蛋白水平與正常人對比均呈下降趨勢，且兩者之間呈顯著正相關[15]。

PD蛋白質組學研究可以鑒定目的蛋白質。蛋白質錯誤折疊與氧化應急密切相關，蛋白質錯誤折疊與聚集形成了路易小體，對路易小體蛋白組成及相關蛋白功能的研究可能會發現與PD病理過程相關的生物標記物。α-突觸角蛋白（α-syn）是路易小體的主要成分。

1.5 基因檢測 從理論上講，基因檢測應該是最理想最早期的生物學標記。陸學勝[16]等研究表明，99例PD患者外周血ST13和BCL11B基因表達水平較健康對照組明顯下降，且BCL11B的表達在Hoehn-Yahr Ⅰ級的早期PD患者中就下降明顯，而ST13要在Hoehn-Yahr Ⅱ級以上患者中才有差異，所以，BCL11B較ST13更敏感。

2 磁共振成像

2.1 非功能磁共振成像

2.1.1 帕金森氏病常規(3.0T以下)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查無特異性，但高場強7.0T MRI是目前最可靠的影像學技術。Cho等[17]發現PD患者黑質區拱形邊界缺失，模糊不清。這個形態改變也可能是診斷PD的標志。

2.1.2 基于像素的形態學測量法（VBM）能定量的檢測腦組織的密度差異，計算局部腦區特征。有研究表明，殼核的萎縮程度與PD臨床分級相關，對殼核的體積的測量可能會成為診斷早期PD的標準[18]。

2.2 功能磁共振成像

包括氫質子磁共振波譜和彌散張量成像，前者借助特定分子環境中的原子在磁場中具有特定的共振頻率來區分不同的代謝產物。后者是一種新的描述大腦結構的方法，是一種核磁共振成像特殊的形式。

3 展望

PD是神經系統慢性變性疾病，其發病機制有多巴胺學說，氧化應激學說等，是多種因素共同作用的結果。現有的生物學標記都不是特異地出現在早期PD患者中，如嗅覺障礙，可能是其他疾病的一種表現，或獨立的疾病。運動能力測試也可能受到情緒的影響。血液檢查容易，但其指標結果易受血細胞的影響。影像學相比之其它來講發展迅速，從腦解剖結構到分子水平的測定都有快速的發展，但仍是年輕的，發展中的，多學科交叉的技術，隨著其不斷的完善可能會在臨床上有廣闊的應用前景。基因檢測，在遺傳性的PD也不能確定其攜帶者是否或者到什么時候會發展為PD。因此，聯合應用生物學標記可能是必然選擇。隨著對PD研究的不斷深入，可能會發現新的生物學標記。通過增加觀察病例數，開展長期縱向研究觀察，找出PD的獨有特征，有利于進一步找到早期PD特異性的生物學標記物。