藥品生產質量管理規范（2010年修訂）檢查指南

北京市食品藥品監督管理局（100053）叢駱駱 等

（接5月上）

3. 所有必需的生產和質量控制均已完成并經相關主管人員簽名。

4. 變更已按照相關規程處理完畢，需要經藥品監督管理部門批準的變更已得到批準。

5. 對變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗和審核。

6. 所有與該批產品有關的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已經過徹底調查和適當處理；如偏差還涉及其他批次產品，應當一并處理。

（二）藥品的質量評價應當有明確的結論，如批準放行、不合格或其他決定。

（三）每批藥品均應當由質量受權人簽名批準放行。

（四）疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監督管理局規定的其他生物制品放行前還應當取得批簽發合格證明。

1. 查看產品放行操作規程，是否滿足本條款的相關要求。

2. 查看藥品質量評價的內容和結論，是否滿足本條款的相關要求。

3. 查看是否由質量受權人簽名批準放行記錄。

4. 查看疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑（如涉及）等生物制品放行前取得的批簽發合格證明。

生物制品

應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第33條和第53條的相關要求。

1. 當原輔料的檢驗周期較長時，允許檢驗完成前投入使用，但只有全部檢驗結果符合標準時，成品才能放行。

2. 中間產品的檢驗應當在適當的生產階段完成，當檢驗周期較長時，可先進行后續工藝生產，待檢驗合格后方可放行成品。

第三節 持續穩定性考察

第二百三十一條 持續穩定性考察的目的是在有效期內監控已上市藥品的質量，以發現藥品與生產相關的穩定性問題（如雜質含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。

查看產品持續穩定性考察管理規程，是否反映本條款的要求。

第二百三十二條 持續穩定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產品。例如，當待包裝產品在完成包裝前，或從生產廠運輸到包裝廠，還需要長期貯存時，應當在相應的環境條件下，評估其對包裝后產品穩定性的影響。此外，還應當考慮對貯存時間較長的中間產品進行考察。

1. 查看企業是否按照本條款的要求建立了持續穩定性考察的管理規定，持續穩定性考察是否包括成品、待包裝產品（必要時）和相應的中間產品（必要時）。此外，查看成品穩定性考察中是否適當考慮了中間產品和待包裝產品儲存（如涉及）期間對質量產生的影響。

2. 查看產品穩定性考察的實際執行情況，是否滿足本條款的要求。

第二百三十三條 持續穩定性考察應當有考察方案，結果應當有報告。用于持續穩定性考察的設備（尤其是穩定性試驗設備或設施）應當按照第七章和第五章的要求進行確認和維護。

1.抽查具體品種的藥品持續穩定性考察方案和報告。

2.查看穩定性試驗設備的管理規程、確認報告、維護記錄、設備上溫濕度測量裝置的校準情況。

3.查看穩定性試驗設備(如恒溫恒濕箱)的監控情況，包括溫濕度和光照度（如涉及）是否維持在規定的范圍內（監控數據）、是否有超限報警功能、出現過的異常情況以及相關的記錄和調查處理。

4.穩定性試驗設備(如恒溫恒濕箱)應放置在適宜的地點，不受其他設備影響（如不能與高溫室同室），或不影響其他設備或操作（如不能與有溫濕度要求的留樣同室）。

第二百三十四條 持續穩定性考察的時間應當涵蓋藥品有效期，考察方案應當至少包括以下內容。

（一）每種規格、每個生產批量藥品的考察批次數。

（二）相關的物理、化學、微生物和生物學檢驗方法，可考慮采用穩定性考察專屬的檢驗方法。

（三）檢驗方法依據。

（四）合格標準。

（五）容器密封系統的描述。

（六）試驗間隔時間（測試時間點）。

（七）貯存條件（應當采用與藥品標示貯存條件相對應的《中華人民共和國藥典》規定的長期穩定性試驗標準條件）。

（八）檢驗項目，如檢驗項目少于成品質量標準所包含的項目，應當說明理由。

查看具體品種的持續穩定性考察方案，確認是否符合本條款的各項要求。

原料藥

應同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第42條的相關要求。

原料藥的持續穩定性考察。

—— 穩定性考察樣品的包裝方式和包裝材質應當與上市產品相同或相仿。

—— 正常批量生產的最初三批產品應當列入持續穩定性考察計劃，以進一步確認有效期。

—— 有效期短的原料藥，在進行持續穩定性考察時應適當增加檢驗頻次。

第二百三十五條 考察批次數和檢驗頻次應當能夠獲得足夠的數據，以供趨勢分析。通常情況下，每種規格、每種內包裝形式的藥品，至少每年應當考察一個批次，除非當年沒有生產。

1. 查看持續穩定性考察管理規定中是否涵蓋了本條款的要求。

2. 查看生產臺賬、持續穩定性考察臺賬和具體品種的相關檢驗情況，確認實際的穩定性考察品種、批次和檢驗間隔是否符合企業規定。

3. 抽查具體品種的持續穩定性試驗數據，考察數據的完整性、可追溯性和充分性，并查看數據趨勢分析、結論。

第二百三十六條 某些情況下，持續穩定性考察中應當額外增加批次數，如重大變更或生產和包裝有重大偏差的藥品應當列入穩定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應當考慮列入考察，除非已經過驗證和穩定性考察。

1. 查看持續穩定性考察規程中是否針對本條款要求進行了相應規定。

2. 查看持續穩定性考察規程相關要求的執行情況。

2.1 結合制備工藝、處方組成、規格和包裝材料等方面的變更或偏差（如有），查看相應的穩定性試驗情況、數據分析、結論和必要的相關建議措施，并且是否符合變更或偏差的相關管理要求。

2.2 結合重新加工（僅涉及原料藥）、返工或回收的具體批次，查看相應的穩定性試驗情況、數據分析、結論和必要的相關建議措施。

第二百三十七條 關鍵人員，尤其是質量授權人，應當了解持續穩定性考察的結果。當持續穩定性考察不在待包裝產品和成品的生產企業進行時，則相關各方之間應當有書面協議，且均應當保存持續穩定性考察的結果以供藥品監督管理部門審查。

1. 考查持續穩定性考察管理規定中關于確保企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人和質量授權人及時了解到持續穩定性考察結果的相關程序和執行情況。

2. 查看持續穩定性考察試驗的委托方與受托方之間是否簽訂了協議（如涉及），協議中是否明確了雙方職責和具體要求。

2.1 查看是否保存了持續穩定性考察的結果。

第二百三十八條 應當對不符合質量標準的結果或重要的異常趨勢進行調查。對任何已確認的不符合質量標準的結果或重大不良趨勢，企業都應當考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應當實施召回，調查結果以及采取的措施應當報告當地藥品監督管理部門。

1. 查看企業關于對持續穩定性考察中發現的不符合質量標準的結果或重要異常趨勢的處理程序，是否包括調查、必要的召回或其他相關措施以及向當地藥品監督管理部門報告的要求。

2. 查看企業是否有過不符合質量標準的結果或發現過重要的異常趨勢，并考查相應的處理情況，是否符合企業相關規定。

第二百三十九條 應當根據所獲得的全部數據資料，包括考察的階段性結論，撰寫總結報告并保存。應當定期審核總結報告。

1. 查看持續穩定性考察管理規程中是否涵蓋了本條款的要求。

2. 查看持續穩定性考察數據資料、總結報告及定期審核情況。

第四節 變更控制

第二百四十條 企業應當建立變更控制系統，對所有影響產品質量的變更進行評估和管理。需要經藥品監督管理部門批準的變更應當在得到批準后方可實施。

1. 查看企業是否建立變更控制的管理文件和操作文件。

2. 通過詢問，考查企業質量部門變更控制工作管理人員對相應規定的理解，例如：如何啟動變更控制程序，變更控制的基本過程，質量部門在變更控制中的作用等。

3. 從現場檢查過程中了解，企業的廠房、設施、設備、物料、工藝、操作規程、質量標準、檢驗方法是否有變更，發生的變更是否按規定進行。可參考以下方面檢查。

3.1 工藝參數、質量標準、原料、輔料、內包材供應商的變更是否符合《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）、《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》（國食藥監注〔2008〕242號文件附件）、《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》（國食藥監注〔2011〕472號文件附件）、《生物制品生產工藝過程變更管理技術指導原則》（國食藥監注〔2005〕493號文件附件）等的要求。

3.2 廠房與設施、關鍵設備、關鍵崗位人員的變更是否按照《藥品生產監督管理辦法》（國家食品藥品監督管理局令第14號）規定。

第二百四十一條 應當建立操作規程，規定原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規程、廠房、設施、設備、儀器、生產工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準和實施。質量管理部門應當指定專人負責變更控制。

1. 檢查變更方面的管理和操作文件的制定是否符合企業文件管理規程的要求，如：文件編碼、版號、實施時間、起草、審核和批準的人員和時間，如有疑點可進一步檢查。

（未完待續）