保健食品試制過程批生產記錄的規范化研究（片劑）

北京市保健品化妝品技術審評中心（100053）劉彬 張凌霄 王健 于春媛 劉東紅

（接4月下）

1.2 生產工藝簡單羅列，缺少參數（時間、溫度、粒度、水份、粘合劑用量等等） 在我們核查過的大部分批生產記錄中，都出現了這樣的情況。批生產記錄與申報資料中提供的工藝說明完全一致，工藝說明中提到部分參數的，批生產記錄中就只有這一部分參數。如某片劑生產工藝說明中提到混合20min，那么批生產記錄中也記錄為混合20min，至于從什么時候開始到什么時候結束，則無法獲得；某片劑生產工藝說明中列出在60～65℃干燥，那么批生產記錄也記錄為60～65℃，而未列出當時設定的實際溫度。在工藝說明中，對于時間、溫度、粒度、中間體水分測定、粘合劑如何配置、壓片機如何調制等參數很少具體列出，因此，導致批生產記錄中很多重要參數的缺失，從而不能真實反映產品的生產情況，嚴重影響產品的溯源。

1.3 物料平衡概念不清 《保健食品良好生產規范》中沒有物料平衡的概念。在《藥品生產質量管理規范》中規定：產品或物料實際產量或實際用量及收集到的損耗之和與理論產量或理論用量之間的比較，并考慮可允許的偏差范圍。物料平衡是一個非常重要的指標，它的缺失會使得對產品出現的質量問題難以進行追溯。在保健食品批生產記錄中，我們發現，部分記錄與收率混淆、部分記錄不能有效記錄損耗量，還有小部分記錄沒有物料平衡的記錄。

1.4 缺少中間品的檢測步驟 中間品的檢測結果可能影響著成品的最終結果。對于片劑而言，顆粒的質量直接影響著壓片的質量和最終產品的質量。對于顆粒而言，水分的控制尤為重要。但很多保健食品的批生產記錄，并沒有中間品顆粒水分的檢測過程，對水分的不控制，意味著終產品的質量存在隱患。

1.5 物料標識不清 每一種物料都應當有標識，注明該物料的名稱、物料編號及重量。但在參與試制現場樣品生產的過程中，我們發現，保健食品的物料標識存在一定的問題，主要體現在標識未注明該物料內容、標識不能與物料一一對應，標識與物料分離等情況。物料標識不清容易產生混料、混批或混產品的情況，嚴重影響產品質量和產品溯源。

1.6 生產記錄后補的現象居多 在試制現場核查過程中，我們通過查看批生產記錄，發現樣品試制的批生產記錄整齊、無涂改，而且每一道工序的書寫字跡完全一致，有后補的跡象存在。后補的生產記錄不能如實反映生產的真實情況，可能掩蓋了生產過程出現的問題。

1.7 三批次每一工序的操作時間幾乎一致保健食品注冊中，樣品試制需要連續生產三批樣品，用于注冊檢驗和復核檢驗。在我們核查的過程中發現，部分批生產記錄中，三批次每一工序的開始時間與結束時間相差無幾，如第一批樣品的物料稱量從8點10分到8點30分，那么第二批和第三批樣品的稱量時間也幾乎是第二天和第三天的同一時間，完全不存在突發情況的發生。在我們參與的樣品生產過程中，就出現過由于樣品物料問題，導致稱量延誤的情況。由此，我們想到的是這三批批生產記錄有編造的可能性，這樣的批生產記錄不能真實反映生產情況，也易掩蓋生產過程出現的問題。

1.8 領料記錄中，按照配方量領取，忽略了物料的損耗可能 每一個保健食品試制樣品的生產都必須按照配方比例進行生產。領取足夠的物料并按照配方比例稱量，才能滿足生產的要求。在試制現場核查過程中，筆者發現，部分樣品的生產只按照配方量進行領取，忽略了生產過程中的物料損耗，如某產品的生產需要投1.00kg某原料細粉，領料記錄顯示，只從庫房領取了1.00kg，過80目篩后，沒有任何損耗，仍然為1.00kg。這種做法也暗藏著批生產記錄造假的可能性。

上述在批生產記錄以及生產中存在的問題，將可能嚴重影響產品的質量，并影響產品的可追溯性，同時對于受理后的試制現場核查而言，也將大大增加現場核查的難度。而批生產記錄一旦為編造，則完全無法發揮其在生產過程的重要意義。保健食品的試制過程決定了批準后的該產品在大生產過程中是否質量可控、工藝是否穩定，而批生產記錄則是能在最大程度上保證批準的工藝具有意義的重要實際指標。

2 藥品片劑批生產記錄情況及對比

《藥品生產質量管理規范》規定：每批產品均應當有相應的批生產記錄，可追溯該批產品的生產歷史以及與質量有關的情況，并對批生產記錄的內容進行了規定。本研究對7個藥品片劑批生產記錄，尤其是中藥材為原料的片劑批生產記錄進行了分析，總結了藥品片劑批生產記錄情況。

2.1 生產前檢查、各工序操作記錄以及清場記錄構成了藥品生產每一工序的三要素藥品批生產記錄生產前檢查包含了很多的內容，主要體現在是否具備在有效期內的清場合格證；是否有該批的批生產指令及生產記錄；是否有與生產無關的原輔料、記錄等；設備是否清潔并在有效期內；溫度和濕度是否符合要求；計量器具是否校準并歸零；原輔料是否領取等。而對于保健食品批生產記錄而言，部分記錄往往缺少生產前檢查步驟；而部分記錄則僅有清潔內容，與清場記錄混淆。

藥品批生產記錄中的各工序操作記錄，都需要按照各工序的標準操作規程進行操作，用來指導設備操作、維護與清潔、驗證、環境控制、取樣和檢驗等藥品生產活動。在藥品批生產記錄的操作步驟中都有“按照xx標準操作規程進行操作”的類似要求，并且規定每個工序所用的設備和型號都需要列在相應的位置。有了標準操作規程的指導，操作人員只要按照規定進行操作，就可以將人為操作造成問題的可能性降到最低。對于保健食品而言，盡管《保健食品良好生產規范》也規定了生產單位需要制定生產操作規程，但是在批生產記錄中，我們很少能夠看到各工序記錄中體現要按照各工序的《標準操作規程》進行操作，而且在各工序記錄中，設備及型號大多也不列出。

藥品的清場記錄也包括了很多內容，主要體現在以下方面：確保無上批遺留和殘余的原輔料和包裝材料；收集與下批生產無關的所有生產記錄、狀態標識及相關文件；清出操作間的廢棄物等；設備的清潔；地面、門窗、四壁、頂棚、風口清潔；工器具、容器等的清潔和消毒等。而保健食品的清場記錄大多僅限于清潔，而沒有涉及殘余原輔料、包裝材料和廢棄物的清理。

2.2 藥品各工序操作記錄的具體情況和保健食品與之的對比 無論藥品，還是保健食品，就片劑而言，它主要包括提?。ú糠钟校?、粉碎和過篩、稱量和配料、制粒和整粒、總混和壓片、包衣（部分有）、包裝等工序。

2.2.1 提取 采用中藥材為原料時，多有提取步驟。但在保健食品生產過程中，提取工序的使用較少，大多為直接購買植物提取物。大多具有提取能力的保健食品廠同時也具備藥品生產資質，因此這一部分的批生產記錄基本沒有太大問題。但值得注意的是，在保健食品批生產記錄中，我們可以看到這樣的情況，配方比例中藥材經過提取后獲得的干膏，在稱量工序中會進行再次稱量，稱量后的重量與其他的原輔料相加正好等于配方總量，而干膏的剩余部分則作為廢料丟棄。嚴格意義而言，這與申報資料中提供的配方比例并不完全一致。

2.2.2 粉碎和過篩濕法 混合制粒壓片所用的原輔料在混合制粒前一般均需經過粉碎處理。若原輔料的粉碎細度不夠，將導致壓片生產中出現裂片、粘沖、花斑和脆碎度超標以及溶出度不合格等現象[3]。該步驟是通過粉碎和過篩獲得一定細度的原輔料。批生產記錄應當記錄每一種原輔料的過篩目數，以記錄粉粒的大小，為后期的制粒提供可追溯的結果。藥品生產的該步驟會記錄粉碎和過篩的具體時間，即開始粉碎過篩時間和粉碎過篩結束時間，同時會進行粉碎收率和物料平衡的計算，而部分保健食品的批生產記錄卻缺少該部分的內容。

2.2.3 稱量和配料 在藥品批生產記錄中，要求列出了所用電子稱的名稱、型號及量程，針對每一個原料和輔料，要求記錄所用電子秤的型號。稱量和配料工序有詳細的操作要點，包括如何稱量、原輔料如何混合、混合時間、混合開始時間和結束時間等。而在我們所查看的保健食品批生產記錄中，大部分沒有記錄這些內容。而且為了滿足配方要求，還可能出現感度范圍外的保留數字，例如某臺電子稱只能稱到小數點后2位，而根據配方比例算出來該物料的量為xx.xxx，因此就會出現感度以外的稱量結果。此外，保健食品批生產記錄較少有詳細的操作要點。

2.2.4 制粒和整粒 顆粒水分是影響顆粒質量的關鍵工藝參數，該參數的控制是否合適直接影響壓片時片劑的硬度、脆碎度等質量指標。一般情況下顆粒水分偏低會造成壓片時頂裂，顆粒水分偏高會造成壓片時腰裂、粘沖等。粘合劑的用量同樣也會影響顆粒的密度和硬度，從而影響片劑的質量[3]。顆粒的粒度分布特征也對壓片質量的影響起著重要作用，粒度分布越集中，含量均勻度差異就越小；粒度分布越集中，顆粒的休止角小，顆粒具有良好的流動性，在實際壓片生產過程中模圈內填料均勻，保證較小的片重差異[4]。在藥品的批生產記錄中，我們可以看到上述關鍵參數的記錄，包括粘合劑配制的具體用量及具體操作過程，顆粒干燥的溫度、起始和終止時間、水分的測定、整粒選用的篩網目數及質地，以及各項工序的具體操作步驟和工藝控制要點。藥品的批生產記錄要求列出所用的設備名稱、型號及具體參數（如當采用高速濕法混合制粒機時，需要記錄粘合劑加入方法、攪拌轉速、攪拌切碎時間等參數，使用沸騰干燥時，需要記錄設定進風溫度、風機頻率、霧化壓力、蠕動泵轉速等參數）。而對于保健食品批生產記錄來說，我們大多所見到的就只能是申報資料中提供的工藝說明，批記錄中見不到粘合劑配置記錄、設置參數、操作時間，也看不到具體的操作要點。而對于嚴重影響片劑質量的顆粒水分，很多批生產記錄中都未能體現。這些項目的缺失會使得當終產品出現問題時，無從追溯。

2.2.5 總混和壓片 壓片過程主要包括充填、壓實和出片三個階段。這三階段的相關參數都會對片劑性能產生相應影響[5]。在藥品批生產記錄中，總混和壓片過程涉及的重要參數都悉數體現，主要包括總混設備的設定時間、混合的起始時間和結束時間、轉速，壓片機的轉臺轉速、加料器轉速以及主壓調節、沖型選用和沖模規格等。同時還定時測定片劑的片重。而在保健食品批生產記錄中，上述參數的設定并未體現，僅對片劑的片重進行了規定。

（未完待續）