宮頸腺癌及腺鱗癌預后分子標記物的研究進展

程曉曉綜述 李隆玉審校

宮頸癌是世界范圍內女性最常見的三大惡性腫瘤之一[1]。近年研究普遍表明，隨著宮頸涂片細胞學檢查的問世，全球宮頸鱗癌的發病率正在逐年下降，但是宮頸腺癌卻呈攀升趨勢[2-4]，宮頸腺癌、腺鱗癌55歲以下人群的發病率由8.9%(1985-1988年)上升至20.9%(1997-2000年)，宮頸腺癌發病率在1970-1996年之間增加了40% 。局部復發或遠處轉移是宮頸癌術后或同步放化療后的預后獨立危險因素[5-6]。有報道稱，生物學行為的差異導致宮頸腺癌及腺鱗癌總生存率均低于宮頸鱗癌[5,7]。我國國內有學者研究指出宮頸腺癌5年生存率為59%，而宮頸鱗癌的5年生存率為70%[8]。目前宮頸腺癌、腺鱗癌的治療仍然存在爭議，部分學者認為，同步放化療后應補充鞏固化療。Vim、CK20、CD44v6均為鑒別診斷腺癌、腺鱗癌的常用免疫組化指標，但該三項指標與宮頸腺癌、腺鱗癌預后及微轉移的相關性卻極少見有文獻報道，若能以此判斷該類疾病的侵襲性及預后等情況，則能依此來為患者制定更為個體化的治療方案，從而避免患者進行過度治療或者治療不足。

1 波形蛋白

波形蛋白(Vimentin，Vim)是一種在間質細胞中特殊表達的中間絲蛋白，在正常上皮細胞中通常無表達。上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是胚胎發育期的一個關鍵進程，指上皮細胞失去極性，并轉化成間質表型的一個過程，在這個過程中細胞獲得遷徙能力[9]。越來越多的研究表明，EMT是癌癥惡性程度及進展的重要因素，主要表現在EMT期間細胞與細胞之間、細胞與細胞間質之間的相互作用以及細胞運動力及侵襲力的改變[10]。而上皮細胞與間質細胞之間分子水平上的差異表現在EMT上的Vim的表達[9]。而Vim是一種在間質細胞中特殊表達的中間絲蛋白，該分子標志物的表達對于上皮細胞癌惡性程度、復發及轉移等生物學特點有重要意義[11-13]。從分子水平上進行的研究顯示，EMT的觸發因素是核因子κB通路、Wnts信號通路、轉化生長因子β1途徑、整合素家族成員和激活的受體酪氨酸激酶，這些信號通路主要目標在于使Vim在腫瘤進展和遠處轉移的時候出現表達增加[14]。有學者研究發現肝癌中Vim高表達則提示預后不良[15]，另有研究發現，Vim在發生轉化的上皮細胞中高表達預示著腫瘤有侵襲性或復發傾向[16]；此外，一項最新的研究觀察肺小細胞肺癌的預后分子標記物，在術后的非小細胞肺癌患者中，Vim高表達可作為獨立的預后不良的危險因素[17]。研究結果顯示，該指標有助于多種惡性腫瘤微轉移及預后判斷，但其在宮頸腺癌、腺鱗癌中的研究卻鮮見報道。

2 細胞角蛋白20

細胞角蛋白(Cytokeratin，CKs)是上皮類細胞骨架中間纖維蛋白絲，其組成因不同的上皮而不同[18]。細胞角蛋白具有20多種異構體，其表達方式反映了上皮細胞的不同分化途徑。CK20出現于單層上皮及其起源的腫瘤細胞中，幾乎可在所有的上皮細胞、上皮類腫瘤及部分非上皮類腫瘤中檢出，而在間葉組織中缺乏表達，如血液、骨髓、淋巴結等等。有文獻報道，在癌變的細胞的惡性增生中，角蛋白通過一系列改組重建來適應其形態功能的變化，癌變細胞角蛋白極性喪失、排列紊亂，分布彌散，CK20表達增加說明中間纖維絲合成活躍，腫瘤細胞運動性強、侵襲力及轉移率強，已發生轉移[19]。CK20的異常表達，在泌尿系統癌癥方面，預示著特異性的腫瘤生存率更低，并且復發率、轉移率均更高，而 CK20正常表達的患者無病生存率更高。結直腸上皮腺癌中CK20在組織分化級別低的病例中陽性率更高[20]。高穎等對宮頸癌的研究結果顯示CK20 mRNA與惡性腫瘤的侵襲性、臨床分期、病理分級、淋巴結轉移有正相關性[19]，陳雅卿等認為外周血中CK20 mRNA可以作為早期宮頸癌微轉移的生物學指標，但關于預后的意義有待進一步研究[21]。可見，CK20分子與惡性腫瘤的生存率、復發及轉移均有相關性，但CK20分子在宮頸腺癌、腺鱗癌中的相關性研究卻極少，其是否能指導此類預后較差腫瘤的預后判斷有待進一步深入探討。

3 細胞粘附分子44變異型6

1999年Goodison等研究發現CD44屬于粘附分子家族，是單基因編碼分布極為廣泛的細胞表面跨膜糖蛋白，包含20個外顯子，位于染色體短臂上11(11 p3)，能與透明質酸等多種配體分子結合，介導細胞與細胞間、細胞與細胞外基質間的粘附，進而促進腫瘤細胞侵襲轉移。CD44v6是最早發現的含有變異型外顯子v6編碼序列的CD44分子，已有研究結果表明，CD44v6基因是腫瘤轉移促進基因，可賦予腫瘤細胞轉移能力[22]。CD44v6通過介導腫瘤細胞的粘附和遷徙在癌癥的轉移中起到重要的作用。有文獻報道， CD44v6的表達在卵巢癌[23]、食管癌[24]預后中可作為獨立預測因素，高表達和疾病的惡性程度、進展、轉移和復發成正相關性；甲狀腺癌[25]中可用于鑒別甲狀腺癌的良惡性，對于與復發、轉移的相關性有待進一步的研究；在子宮內膜樣腺癌患者中的表達，與患者的預后沒有直接的相關性[26]；乳腺癌患者中該粘附分子的表達與腫瘤的大小、復發、淋巴結轉移、TNM分期以及5年生存率有相關性，多因素分析提示其并不能成為乳腺癌患者預后判斷的獨立因素[27]；宮頸鱗癌病例的研究提示，CD44v6和腫瘤的組織分化成正相關性，和腫瘤的進展、轉移以及復發可能無相關性[28]。CD44v6在其他腫瘤中的研究顯示，與惡性腫瘤的復發、轉移及預后均有相關性，而在宮頸鱗癌中的研究中其相關性的報道僅限于組織分化。

4 HPV

目前國內外關于人乳頭瘤病毒(human papillomvirus，HPV)的研究較多，有大量的文獻報道關于HPV與宮頸癌前期病變及宮頸癌發生發展之間的關系，均認為是宮頸癌發病的重要因素[29-33]。國際癌癥研究機構認為至少有12種HPV病毒基因亞型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59)與宮頸癌的發生風險有極高的相關性，可以定義為致癌物質[34-36]。最近的一項mata分析也顯示，27310例鱗狀細胞癌和組織學類型不明宮頸癌以及3525例宮頸腺癌及腺鱗癌的HPV感染率分別為90.9%和82%[37]，Tornesello等報道，宮頸腺癌HPV感染率為71.3%，腺鱗癌HPV感染率最高，為100%[33]。在廣州及江西宮頸癌高發地區的宮頸癌患者13種高危型別的HPV感染率為89%[32]。李隆玉等研究發現宮頸癌前期病變的患者術后HPV陰性無復發病例出現，HPV對于宮頸癌前期病變及宮頸癌患者有較好的陰性預測值[38]。目前關于HPV與宮頸腺癌及腺鱗癌的臨床病理以及與預后的相關性仍然不夠明確。

宮頸腺癌、腺鱗癌的預后較宮頸鱗癌差，治療失敗的原因與宮頸腺癌、腺鱗癌的臨床病理因素有相關性，該類腫瘤更具有侵襲性，復發、微轉移的發生概率更大，如能在疾病較早期通過分子標記物判斷患者是否存在微轉移、淋巴結轉移的可能性，并以此為患者制定更為個體化的治療方案，可以提高患者生存率、改善生活質量。宮頸腺癌及腺鱗癌的微轉移、淋巴結轉移的臨床價值有待大規模前瞻性研究證實。

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