分子靶向治療在非小細胞肺癌中的研究進展

趙 睿綜述 常小紅審校

肺癌以發病率高、死亡率高、5年生存率低位居全球癌癥死亡原因的首位,而非小細胞肺癌占肺癌的80%～90%[1],其中腺癌約占38%[2]，已超過鱗癌成為最常見的病理類型。迄今為止非小細胞肺癌最有效的根治方式是外科手術,然而約3/4患者初診時已處于癌癥晚期,失去了外科手術的機會。因此，含鉑兩藥化療是標準一線治療方案，但其僅能使晚期非小細胞肺癌患者死亡率下降26%～32%，5年生存率<1%[3]。

近年來,已發現一些分子的改變與腫瘤的發生機制有關,如細胞增生因子、細胞粘附分子、基因金屬蛋白酶等,腫瘤的分子靶向治療即針對這些特定位置的治療,包括基因調控、抑制新生血管形成、阻斷信號傳導、細胞周期調節、疫苗療法等。分子靶向治療的最大特點是安全性和耐受性極好，毒副作用輕微。

目前應用于臨床的的分子靶向藥物主要是表皮生長因子受體抑制劑和抗腫瘤血管新生藥物。近幾年也發現了許多新的腫瘤分子靶點，棘皮動物微管相關蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因就是其中較重要的一個。

1 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制劑

EGFR是1種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,是人類表皮生長因子受體酪氨酸激酶4個家族成員之一,由28個外顯子組成，其編碼基因位于7號染色體短臂7p12-14區。EGFR通路活化后可引起一系列細胞反應,如細胞的增殖、分化,信號的傳導,血管的形成及細胞凋亡的抑制等[4]。

EGFR突變只在非小細胞肺癌中被發現,主要發生在肺腺癌、亞裔、女性及不吸煙患者中[5]，最多見的突變點位于外顯子19和21,占90%，稱為經典型突變,其余10%為外顯子18、20的突變。EGFR高表達和腫瘤進展及不良預后密切相關。EGFR抑制劑通過可逆的抑制受體的催化活性、中斷生長信號的轉導而產生抗腫瘤效應,突變陽性的患者更敏感,有效率可高達80.0%[6-7]，代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼。

吉非替尼是1個被批準應用于臨床的分子靶向藥物。易瑞沙泛亞洲研究(Lressa Pan-Asia Study，IPASS)[8]中,入選人群為1 217名不吸煙或已經戒煙的晚期肺腺癌患者,分別一線給予吉非替尼或卡鉑聯合紫杉醇治療。入選患者中,EGFR突變率為59.7%。研究發現,EGFR突變的患者,吉非替尼組相對于標準化療組平均生存時間更長。

在A28-1007Ⅱ期臨床試驗、BR.21Ⅲ期臨床試驗中，厄洛替尼單藥治療一線化療失敗的晚期NSCLC患者，緩解率分別為12.0%和9.0%。并且單獨分析亞洲患者發現，東方患者療效明顯優于西方患者，緩解率可達18.9%，中位生存期13.6個月[9]。這些研究證實，厄洛替尼療效明確，耐受性良好。

EGFR的突變率在白種人和亞洲人群中分別為10.0%和40.0%,并且，IPASS 試驗、WJTOG3405、日本東北部人群研究試驗、Optimal 試驗、EURTAC 試驗等Ⅲ期臨床試驗[10-14]均得出結論,對于EGFR突變陽性患者,EGFR抑制劑治療組相對于標準化療治療組無進展生存期更長,副作用更少,生存質量更高。

因此,對于已經確診非小細胞肺癌的亞洲患者,應常規進行EGFR基因突變檢測,尤其是腺癌、不吸煙或已經戒煙的患者。若基因突變陽性,即應進行EGFR抑制劑治療。

2 血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抑制劑

VEGF是最強大的促血管生長因子，在細胞中伴隨著腫瘤進展水平逐漸增高,且在腺癌中的增高水平明顯高于鱗癌。VEGF家族由不同蛋白質組成的,包括VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D和胎盤生長因子[15]。

VEGF主要通過與VEGF受體(VEGFR)結合而發揮作用，如促進內皮細胞有絲分裂,控制血管通透性和增加血管內皮的生存等。VEGFR具有酪氨酸激酶活性，是在內皮細胞中被發現的,包括3種類型：VEGFR-1,VEGFR-2和VEGFR-3。目前應用于臨床的VEGF途徑藥物主要有貝伐單抗和恩度。

貝伐單抗是重組人源化血管內皮生長因子的IgG1型單克隆抗體，2007年被批準用于治療NSCLC。Heist等[16]和Adjei等[17]的兩項Ⅱ期臨床研究結果顯示，貝伐單抗聯合化療治療復治晚期NSCLC，中位無進展生存期分別為5.8和4.0個月，中位生存期分別為12.5和8.6個月，并得出結論，對于復治晚期NSCLC，貝伐單抗聯合化療療效肯定。AVAIL研究[18]及一項大型隨機Ⅲ期臨床試驗[19]結果均顯示：貝伐單抗聯合化療較單用化療可改善無進展生存期、總生存期，而其中貝伐單抗的劑量15或7.5 mg/kg無統計學意義。Socinski等[20]的研究結論：貝伐單抗聯合化療一線或二線治療晚期腦轉移NSCLC患者是安全的，中樞神經系統出血發生率低。因此，貝伐單抗療效明確，比較安全。

恩度是我國自主研發的新型重組人血管內皮抑素，可抗血管生成。一項全國多中心隨機對照臨床試驗結果提示，恩度對化療后復發的晚期NSCLC顯示出一定的抗腫瘤作用，且安全性良好，并建議以7.5 mg/m2作為臨床常規劑量。韓寶惠等、唐志等、段浩青等做的研究[21-23]均顯示，恩度聯合化療方案較單用化療可改善晚期NSCLC的近期療效和生存期，且安全性良好。年來還有1種EGFR、VEGFR、RET信號通路多靶點抑制劑處于研發中-凡德他尼，但其對于晚期NSCLC的臨床療效尚存在爭議。陶玲等[24]做的關于凡德他尼治療NSCLC的mete分析顯示，相對于單用化療或其他1種靶向藥物，凡德他尼可提高晚期NSCLC的無進展生存期、病情緩解率、疾病控制率，但總生存期和疾病穩定率無改善。

3 棘皮動物微管相關蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated protein 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)

EML4-ALK融合基因是2007年soda等[25]首次在1例62歲吸煙肺腺癌患者的手術切除標本中檢測到的，由EML4編碼蛋白N-末端部分融合至ALK細胞內酪氨酸激酶結構域重排而成，而導致酪氨酸激酶異常表達。EML4-ALK融合基因在未經選擇的人群中陽性率較低，1.5%～6.7%[26]。Inamura等和Wong等[27-28]均通過檢測大量樣本得出，EML4-ALK融合基因在年輕、不吸煙及EGFR、K-ras野生型的肺腺癌患者中陽性率更高。代表藥物有克唑替尼。

克唑替尼于2011年被批準上市，用于治療EML4-ALK融合基因表達陽性的晚期NSCLC患者。Camidge等[29]和Shaw等[30]在2011年ASCO會議上公布的Ⅰ期臨床研究結果，克唑替尼對EML4-ALK融合基因表達陽性的晚期NSCLC無進展生存期、中位有效時間較化療明顯增高；總生存率明顯改善。而Ⅱ期臨床試驗PROFILE 1005初步結果也顯示，EML4-ALK陽性的晚期NSCLC能從克唑替尼的治療中明顯獲益。2012年ESM0年會報道的一項Ⅲ期臨床試驗PmnleA8081007的最新結果顯示，對于EML4-ALK陽性的晚期NSCLC患者，克唑替尼組無進展生存期和總有效率均明顯高于化療組。在此次年會上關于克唑替尼安全性和耐受性的專門報道顯示，克唑替尼能明顯改善肺癌相關癥狀及生存質量。同時，2012年亞太肺癌大會上報告的A108 1005試驗結果[31]顯示，克唑替尼對亞裔患者同樣能明顯改善肺癌相關癥狀及生存質量。

4 其他分子靶向藥物

近年來開發的新型分子靶向藥物還包括Src和SFKs抑制劑、組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、m-TOR抑制劑、CDK抑制劑、胰島素樣生長因子受體(IGF-IR)、蛋白激酶Ⅱ(CK2)、靶向caspase-9 RNA拼接遠端機制等，都與非小細胞肺癌密切相關。因此，在未來幾年，我們將繼續看到分子靶向治療在非小細胞肺癌中更大的進展。

綜上所述，近年來關于分子靶向治療的研究雖然取得了很大進步，但是還有很多了解地并不透徹或未知的機制。分子靶向藥物提高了晚期或復發的非小細胞肺癌患者中某個特定群體的無進展生存期和癥狀緩解率，和傳統化療相比，有更好的耐受性，更少的副作用。然而，大多數肺癌患者的總生存時間并未見明顯提高。如何根據每個患者自身的分子生物學改變(基因突變、DNA復制數量、體內酶代謝水平、腫瘤標志物改變)選擇個體化治療方案，且各個體化治療具體如何實施更有效，仍待進一步研究。深入了解肺癌發生發展進程中的關鍵環節，充分綜合各相關學科的研究進展，從肺癌發病機制的生理病理基礎出發，尋找新的抗肺癌作用靶點以及多靶點藥物將具有十分重要的意義。

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