鞘內注射甲氨蝶呤治療絨毛膜細胞癌腦轉移9例療效分析

邱家玲 武立菊 陳小祥

絨毛膜細胞癌(choriocarcinoma，CCA)是高度惡性的妊娠滋養葉細胞腫瘤，是婦科常見的惡性腫瘤之一，應用聯合化學治療，絨毛膜細胞癌的預后較過去取得了較大進展。但是，約25%～30% 的高危轉移患者由于耐藥而無法獲得緩解，或緩解后出現復發、轉移。絨毛膜細胞癌易發生血道轉移，其中，約10%患者發生腦轉移。腦轉移一旦發生，病情進展迅速，死亡率極高[1-3]。因此，提高絨毛膜細胞癌腦轉移的緩解率成為控制絨毛膜細胞癌死亡率的關鍵因素之一。1985年1月至2011年6月，江蘇省腫瘤醫院婦瘤科應用鞘內注射甲氨喋呤(MTX)聯合靜脈化學治療9例絨毛膜細胞癌，現將療效及不良反應報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

絨毛膜細胞癌患者9例，均為女性。4例為我院初治患者；5例為在外院化療患者，病情進展至腦轉移后轉入我院，中位年齡30.0歲。1例系順產后發生絨毛膜細胞癌，3例流產后發生絨毛膜細胞癌，5例患葡萄胎后絨毛膜細胞癌。

臨床表現及輔助檢查情況：①不規則陰道出血8例；咳嗽、血痰7例，肝臟腫大2例，腹腔內出血1例；②患者均有顱腦癥狀，主要為頭痛(9例)、頭昏(8例)、嘔吐(5例)、失語(2例)、顱神經損害以及偏癱(1例)。③尿HCG檢測均陽性，全部病例血清β-HCG水平明顯升高；④肺部X線或CT檢查證實，9例患者均存在肺轉移，6例患者伴有肝臟、陰道、腸道、外陰等多處其他臟器或部位轉移；⑤顱腦CT或MRI檢查可見轉移灶，轉移病灶1～5個，直徑1～5.5 cm。

1.2 診斷與療效評價標準

絨毛膜細胞癌患者出現以下情況可以診斷為腦轉移：①顱腦癥狀：顱內高壓，神經定位癥狀和體征；②顱腦局部的CT、MRI、腦超聲、腦血管造影、腦掃描、腦電圖等檢查發現病灶，或腦脊液壓力增加，腦脊液β-HCG水平升高；③少數病例具備顱腦術后病理檢查確診。

近期療效評價參照WHO制定的統一標準，完全緩解(CR):腫瘤完全消失;部分緩解(PR):腫瘤體積縮小50%以上;穩定(SD):腫瘤體積縮小或增大不超過25%,且無新病灶出現;進展(PD):腫瘤體積增大超過25%或出現新病灶。以CR+PR計算有效率。總生存期定義為自診斷之日至患者死亡的時間，失訪者及未死亡患者按照截尾值處理，截尾時間為末次確認其未死亡的日期，末次隨訪時間為2011年6月30日。

1.3 治療方法

絨毛膜細胞癌腦轉移，一經確診，必須立即處理，治療原則為宋鴻釗所倡導的“身-局部-應急方針”[4]。

1.3.1 靜脈化學治療 與鞘內注射化學治療同時配合應用。2000年以前5例患者，常規應用“雙藥聯合”方案：5-Fu 26～28 mg/kg·d，KSM 8～10 μg/kg·d，8～11天為1個療程，化學治療間隔3～4周。2001年后，主要應用EMA-CO和(或)5-Fu +KSM、VBP、BEP方案。停止靜脈化學治療的標準：癥狀消失，轉移病灶消退，β-HCG水平恢復正常后，鞏固化學治療2～3個療程。

1.3.2 局部處理 采用鞘內給藥，9例患者全部應用甲氨喋呤鞘內注射，每次10～15 mg ，前2次15 mg，后2次10 mg。溶于4～5 ml蒸餾水中鞘內注射，保持藥物濃度為2.5 mg/ml或以下。每次間隔1～3天，4次為1個療程，總量50 mg ，共3～4個療程，每個療程間隔3～4周。鞘內注射操作時把握以下原則：①降顱壓，腰穿當日先予靜脈點滴甘露醇250 ml，利尿開始后穿刺；②細針穿刺，9號細針，嚴格預防腦脊液漏；③量出為入，抽放腦脊液最多不能超過注入液體量。

1.3.3 應急處理 ①降低顱內壓是應急處理的核心，絨毛膜細胞癌腦轉移患者多有顱內壓增高癥狀，重者發生腦疝。為降低顱內壓，防止腦疝形成，應使用甘露醇、山梨醇等藥物，待顱壓正常后行鞘內化學治療，顱壓急速高漲時可行顱骨開窗術；②鎮靜止痛；③預防顱內出血；④預防其他臟器出血、感染或功能代償不全。

2 結果

2.1 診斷結果

本組9例絨毛膜細胞癌患者，診斷時均屬于腦瘤期。其中7例經CT檢查確診，1例經PET-CT檢查確診，1例經術后病理檢查確診。血清和腦脊液HCG比例為16∶1～460∶1，中位值26∶1。

2.2 近期療效

腰椎穿刺鞘內注射甲氨喋呤3～4個療程后，與顱內轉移病灶有關的癥狀和體征逐漸緩解，7例頭痛、嘔吐癥狀完全消失，6例復查腦CT轉移灶消失。所有患者血清β-HCG水平較治療前均有明顯降低，中位值從106685 IU/ml降至3582 IU/ml。6例完全緩解(CR)，2例部分緩解(PR)，1例患者病情穩定(SD)。

2.3 遠期療效

9例絨毛膜腦轉移患者，均有完整的隨訪記錄。其中生存1年者3例，2年以上2例，5年以上4例，5年生存率44.4%；5例患者于治療后1～58個月內死亡，該5例患者均產生耐藥，其中3例以顱腦病灶進展為主要表現，2例以顱腦外全身多器官轉移為主。中位生存期為26.1個月。

2.4 不良反應

主要不良反應：骨髓造血功能輕度抑制(Ⅰ～Ⅱ度)6例，脫發9例，惡心嘔吐8例，腹瀉(每天2次以上)5例。腰穿注射甲氨喋呤后，5例患者出現一過性單側下肢麻木、疼痛、持續輕度頭痛4例。毒副作用均在短期內得以恢復(3周內)。

3 討論

轉移性滋養葉細胞腫瘤約占全部病例的4%，而較少發生于完全性葡萄胎之外妊娠情況[5]。轉移性滋養葉細胞腫瘤主要表現為絨毛膜細胞癌。最常見的轉移部位為肺(80%)、陰道(30%)、腦(10%)、肝(10%)[6]或膀胱等[7]。中樞神經系統及肝轉移相對少見，且一般伴有陰道及肺轉移[8-12]。顱腦是肺轉移之后，繼續發展難以幸免的重要臟器之一。絨毛膜細胞癌腦轉移是預后不良的主要高危因素之一，死亡率極高。因此，早期發現和控制絨毛膜細胞癌的腦轉移有利于防止耐藥，有利于提高絨毛膜細胞癌高危轉移患者的生存率。

3.1 絨毛膜細胞癌腦轉移診斷

高危絨毛膜細胞癌患者如出現頭痛、嘔吐、肢體活動障礙或語言、視力障礙應考慮腦轉移可能[13-16]。腦轉移相關癥狀主要來源于顱內壓升高或顱內出血。出現頭痛癥狀的比例高達90%或更高[4,16]。本組9例患者臨床表現主要為頭痛、消化道癥狀。資料顯示，惡性滋養葉細胞腫瘤患者血清β-HCG水平中位值水平>100 000。一般認為，單純檢測血清HCG及β-HCG水平，并不能提示顱內轉移[17-18]。而腦脊液β-HCG水平及血清、腦脊液β-HCG比值能夠提示顱內轉移可能。94%的腦瘤期患者血清和腦脊液β-HCG比值小于60∶1。但是，由于血清、腦脊液比值并未考慮到血液中β-HCG水平的快速變化，依賴該比值判斷顱內轉移，誤診風險較高[19]。而且，資料顯示，50%的腦轉移死亡患者β-HCG水平較低(<100 mIU/mL)。究其原因，顯示長期化學治療后，癌細胞克隆經過進化和選擇，產生β-HCG的能力下降明顯。這些患者的病情隨訪評估需要配合其他手段[20]。

3.2 絨毛膜細胞癌腦轉移的影像特點

絨毛膜細胞癌腦轉移的診斷主要依賴于影像學檢查，特別是CT對于早期顱內轉移具有較大價值。腦轉移大多數位于頂葉，50%以上的腦轉移灶表現為出血，95%以上的腦轉移灶表現為高密度影。特別重要的是，影像學檢查對于化學治療停藥時機的選擇有較強指導作用。本組1例患者，在癥狀消失、HCG水平恢復正常后，影像學仍可見顱內病灶。在鞏固化學治療4療程后徹底消退，有效的避免了耐藥或過早停藥的復發風險。

3.3 絨毛膜細胞癌腦轉移的治療

一旦絨毛膜細胞癌轉移后易造成顱內高壓，發生腦疝、腦出血，而一般化學治療藥物難以通過血腦屏障，死亡率較高。應用鞘內注射甲氨喋呤，使藥物直接與腫瘤組織接觸，達到殺死腫瘤組織目的。甲氨喋呤骨髓抑制輕，對全身骨髓功能影響不大，副作用小，患者易耐受。同時也可在化學治療間歇期輔以顱腦放療，徹底消滅腫瘤組織而達根治目的。

我們認為，經鞘內注射甲氨喋呤聯合靜脈化學治療，是治療絨毛膜細胞癌腦轉移的有效方法之一。本研究中，絨毛膜細胞癌腦轉移的5年生存率為44.4 %，以下是影響預后的主要因素：①原發或獲得性耐藥，本組5例死亡者中2例屬于繼發耐藥。目前，耐藥后的二線化學治療方案為VBP、EBP方案和 EMA-CO方案等。②無系統化鞏固治療，本組1例因未配合鞏固治療導致治療失敗。因此，絨毛膜細胞癌腦轉移緩解后，必須配合適當療程鞏固治療。③藥物劑量不足，本組另1例復發死亡患者，是因全身化學治療藥物劑量過小，劑量強度不足所致。④病情進展迅速，腦疝期多數患者短期內死亡，提示應充分重視無或輕度癥狀的早期腦轉移病例的病情控制。一般認為，手術治療在絨毛膜癌的治療中居于次要地位，手術極易引起大出血，目前主要是去除耐藥病灶，出血或顱內重要部位如腦干轉移等[21]。一般認為，一旦出現如下指征，可積極手術治療：①顱內單發、巨大轉移灶(≥3.0 cm)或鄰近雙發較大腫瘤病灶，應行神經外科手術切除；②轉移灶多發，臨床及影像學有明顯高顱壓征象證據；③轉移灶卒中出血或腫瘤腦疝期。

有研究認為[1,22]，化學、放射治療結合對于顱內轉移性絨毛膜細胞癌有一定療效，Yordan等采用靜脈化學治療配合全腦照射獲得了56%的生存率。全腦放射治療后遺癥較多，目前放射治療更多用于靜脈化學治療后控制顱內出血。Newlands等認為高劑量靜脈化學治療配合鞘內化學治療持續緩解率高達86%[23-24]，甚至有研究單獨應用靜脈化學治療控制腦轉移[14]。我們認為，多藥聯合靜脈和鞘內注射化學治療是治療腦轉移的主要手段。由于腦轉移幾乎全部繼發于肺轉移，常合并其他臟器轉移，故多藥聯合靜脈化學治療應該是基礎治療。腦轉移直接危及患者生命，鞘內給藥可突破血腦屏障，明顯增加腦內藥物濃度，提高顱內病灶的控制率。因此，靜脈多藥聯合化學治療結合鞘內用藥是絨毛膜細胞癌腦轉移的主要治療手段。放射治療及手術治療應該是掌握嚴格指針下的輔助治療方法。

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