外源性胰島素致胰島素C肽比例分離現(xiàn)象1例

霍麗梅 張志梅 馬博清

患者，男，52歲，因發(fā)現(xiàn)糖尿病10余年，消瘦1年于2013年5月6日入院。患者于2003年體檢時化驗空腹血糖8.0 mmol/L，當(dāng)?shù)卦\斷為2型糖尿病，行飲食控制，未檢測血糖，自2007年開始服用“阿卡波糖片、二甲雙胍”降糖治療，平時測空腹血糖波動于5～6 mmol/L，餐后2 h血糖波動于 6～8 mmol/L。自2011年因血糖高(間斷測空腹血糖波動于7 mmol/L左右，餐后2 h波動于13 mmol/L左右，無酮癥發(fā)生)，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院停用口服藥物降糖治療，改為“三餐前門冬胰島素皮下注射，睡前甘精胰島素皮下注射降糖治療，根據(jù)血糖情況自行調(diào)整胰島素劑量，因注射部位反復(fù)紅色硬結(jié)，伴癢，為進(jìn)一步診治來我科住院。1年來患者進(jìn)行性消瘦，體重較1年前下降8 kg，且間斷出現(xiàn)心慌、易饑、出汗，當(dāng)時測血糖最低達(dá)3.4 mmol/L，進(jìn)食后癥狀好轉(zhuǎn)，患者自發(fā)病以來未行胰島功能檢查。既往高血壓病史三十余年，平時服用“厄貝沙坦片”，血壓控制可。個人史及婚育史無特殊，父親、姐姐患有糖尿病。

入院后治療:給予甘精胰島素注射液10 U睡前皮下注射，口服瑞格列奈片1 mg，3次/d，降糖治療。動態(tài)血糖監(jiān)測:患者血糖波動較大，但無明顯低血糖發(fā)生。針對消瘦及低血糖原因查甲狀腺功能、肝腎功能、生化指標(biāo)均未見異常，肝膽胰CT檢查未見占位。住院后行饅頭餐試驗測定胰島素及C肽，結(jié)果見表1，在不同醫(yī)院前后行糖尿病相關(guān)免疫學(xué)檢查，結(jié)果見表2。鑒于患者化驗結(jié)果表現(xiàn)出高胰島素血癥，但C肽水平升高不顯著，即呈現(xiàn)血胰島素和C肽水平分離的現(xiàn)象，考慮病因是注射外源人胰島素后導(dǎo)致胰島素自身抗體產(chǎn)生的可能，停用胰島素注射，單純口服西格列汀100 mg，1次/d，血糖控制接近達(dá)標(biāo)水平。胰島素參考值2.6 ～24.9 μU/ml;C 肽參考值1.1 ～4.4 ng/ml。

院后繼續(xù)口服用藥，血糖監(jiān)測無明顯波動。出院后2 個月(2013.8.15)、5 個月(2013.11.1)先后 2 次再次行饅頭餐試驗測定胰島素及C肽，結(jié)果提示停用胰島素后血胰島素水平逐漸下降至停藥5個月后血胰島素水平與C肽水平呈現(xiàn)相同升高趨勢，且IAA轉(zhuǎn)陰。由此明確患者血糖波動及明顯增高的胰島素水平是由于外源性胰島素致變態(tài)反應(yīng)所致。

討論 胰島素抗體(IAA)陽性常見于以下幾種情況:胰島素自身免疫綜合征(IAS)、1型糖尿病患者(包括成人隱匿自身免疫性1型糖尿病)以及行胰島素治療的 2 型糖尿病患者［1，2］。

表1 胰島素和C肽釋放實驗(饅頭餐)

表2 糖尿病相關(guān)免疫學(xué)檢查

IAS診斷依據(jù):(1)未使用外源胰島素和降血糖藥物而反復(fù)出現(xiàn)自發(fā)性低血糖;(2)血液中免疫活性胰島素或(和)C肽水平同比例升高;(3)IAA滴度明顯升高。該患者并非反復(fù)發(fā)作低血糖，無巰基類藥物的接觸史，以及胰島素和 C肽結(jié)果均不支持 IAS診斷［3］。

本病案患者為中年男性，42歲診斷糖尿病，緩慢起病，符合2型糖尿病特點，診斷8年后因血糖波動皮下注射胰島素，注射胰島素1年后出現(xiàn)注射部位紅色硬結(jié)，伴癢，考慮緣于應(yīng)用胰島素引起的變態(tài)反應(yīng)，研究顯示人體在多次接受胰島素注射1個月后，血中可出現(xiàn)抗胰島素抗體。入院檢查:IAA陽性以及極高胰島素血癥，而C肽并無同比例升高，提示內(nèi)源性胰島素的分泌與測定的具有免疫活性的胰島素不一致，其血清中存在的胰島素抗體使得測得的結(jié)果實際反映的是血中高濃度胰島素抗體而不是真正高水平的胰島素，不受血糖水平調(diào)控，而內(nèi)源性胰島素的分泌卻仍受血糖水平影響。進(jìn)一步驗證的辦法:(1)測定血清真胰島素水平，可排除胰島素抗體復(fù)合物對胰島素測定的影響;(2)停用胰島素半年時間后再次復(fù)查血胰島素水平和IAA，此時外源胰島素引起的IAA消失，IRI測定因無IAA干擾，故測得的胰島素將反映患者當(dāng)時的胰島素水平。該患者在停用胰島素60 d查仍有高胰島素血癥，但是極高胰島素水平明顯降低，停用胰島素5個月后測得胰島素、C肽水平基本符合2型糖尿病胰島素分泌特點，與以上結(jié)論相符。

本例提醒注射胰島素的2型糖尿病患者當(dāng)發(fā)現(xiàn)有極高胰島素血癥而C肽正常或降低的分離現(xiàn)象者，常規(guī)檢查IAA或胰島素抗體陽性時，應(yīng)考慮外源性或內(nèi)源性胰島素所致胰島素抗體所致。

1 呂坤，范立新，岳楓.電化學(xué)發(fā)光免疫分析測定胰島素C肽在2型糖尿病診斷中的應(yīng)用.中國實用醫(yī)藥，2013，14:122-123.

2 謝媛，馬向華，倪婧，等.初發(fā)2型糖尿病胰島素C肽釋放特點及相關(guān)因素分析.臨床薈萃，2013，28:368-371，376.

3 龍智仁，熊雨.Ⅱ型糖尿病患者胰島素C肽釋放試驗結(jié)果分析.西部醫(yī)學(xué)，2012，24:350-351，354.