拉米夫定聯(lián)合免疫方法對乙型肝炎病毒母嬰傳播的影響

楊宏偉 王瑋 高荷

·論著·

拉米夫定聯(lián)合免疫方法對乙型肝炎病毒母嬰傳播的影響

楊宏偉 王瑋 高荷

目的觀察拉米夫定聯(lián)合乙肝免疫球蛋白(HBIG)、乙肝疫苗阻斷乙肝病毒母嬰垂直傳播的效果。方法將2010年9月至2013年2月產前檢查的妊娠合并HBV-DNA陽性的152例患者隨機分為3組，分別為阻斷Ⅰ、Ⅱ組，每組53例；對照組46例。阻斷Ⅰ組于妊娠28周開始口服拉米夫定+肌內注射HBIG干預，阻斷Ⅱ組僅在妊娠28周開始肌內注射HBIG干預，對照組孕期未采用任何干預措施。3組分娩的新生兒均于出生24 h內注射HBIG，并于0、1、6月齡接種乙肝疫苗,在新生兒12月齡時檢測乙肝血清標志物和HBV-DNA。結果阻斷I組母嬰阻斷率分別與阻斷Ⅱ組和對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；阻斷Ⅱ組和對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論孕晚期拉米夫定聯(lián)合接種HBIG和乙肝疫苗的免疫策略能夠有效阻斷母嬰垂直傳播。

拉米夫定；乙肝免疫球蛋白；乙型肝炎；母嬰傳播

病毒性乙型肝炎目前是一種嚴重危害人類健康的傳染病,全球約有3.5億人感染乙型肝炎病毒(HBV),并且每年增加約400萬人，其中50%是在圍生期或嬰幼兒時期發(fā)生感染[1]。特別是在HBV流行的國家,育齡期女性乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陽性率很高,所以發(fā)生HBV母嬰傳播概率很高。因而,有效的母嬰阻斷是減少全球慢性HBV感染的重要手段。目前，出生后對高危新生兒接種乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗的聯(lián)合免疫程序在國內外被廣泛使用，但仍有5%～10%的新生兒出現(xiàn)免疫阻斷失敗[2]。近年來,拉米夫定 (Lamivudine)被證明在體內和體外實驗中均可明顯抑制HBV復制的作用。因此,本研究在妊娠晚期應用抗病毒藥物拉米夫定聯(lián)合主被動免疫的方法，探討阻斷母嬰垂直傳播的最佳免疫方法，預防圍生期HBV宮內感染。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年9月至2013年12月在我院進行產前檢查的妊娠合并慢性乙型肝炎的152例患者，所有納入研究的患者均符合以下標準[3]:(1)年齡20～39歲，孕20～26周；(2)血清HBsAg、HBeAg均陽性，血清 HBV DNA≥1×106拷貝/ml，既往未使用抗病毒治療；(3)孕早期無先兆流產、保胎病史；無嚴重心腦血管、呼吸、消化等系統(tǒng)疾病；(4)血清HIV、HCV、HDV等病毒標志檢查呈陰性；(5)三維B型超聲提示胎兒發(fā)育正常；(6)孕期未使用抗病毒藥物、免疫調節(jié)劑、細胞毒性藥物或皮質激素等；(7)丈夫無HBV感染；(8)同意治療并書面簽署相關知情同意書。

1.2 分組 152例患者隨機分為3組：(1)阻斷Ⅰ組：孕28周開始至分娩后4周口服拉米夫定，1次/d，100 mg/次，同時肌內注射高效HBIG 200 U(200 U/瓶，石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司)，每隔4周注射1次直至分娩；(2)阻斷Ⅱ組：僅在妊娠28周開始肌內注射HBIG干預，時間同上；(3)對照組：孕期未接受任何抗病毒治療。分娩后2組新生兒均于出生24 h內注射HBIG 200 U，并于0、1、6月齡接種酵母重組乙肝疫苗10 μg(10 μg/0.5 ml，石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司)，共3次。

1.3 觀察指標 所有孕婦于治療前、分娩前、治療結束后4周采集靜脈血，分別進行肝功能、HBV標志物、HBV-DNA定量檢測。新生兒出生后到12個月齡時采集靜脈血進行HBV標志物、HBV-DNA定量檢測。12月齡時血清HBsAg或HBV-DNA陽性為母嬰阻斷失敗。

1.4 檢測方法 采用全自動生化分析儀測定肝功能，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測HBV標志物(試劑盒由上海生工生物工程有限公司提供)，應用熒光定量PCR方法檢測HBV-DNA水平(試劑盒由美國Promega公司提供)，所有檢測嚴格參照說明書操作。

2 結果

2.1 3組一般資料比較 3組患者平均年齡、肝功能、HBV-DNA水平等比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 治療前3組臨床資料比較 ±s

2.2 3組HBV母嬰傳播情況比較 與對照組比較，阻斷Ⅰ組和阻斷Ⅱ組HBsAg、HBV-DNA陽性率及母嬰阻斷率均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；阻斷Ⅱ組和阻斷Ⅰ組比較差異也有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組新生兒HBV血清標志物及母嬰阻斷效果比較 例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05；與阻斷Ⅱ組比較，#P<0.05

2.3 3組孕婦肝功能及HBV-DNA水平比較 分娩前及治療結束后4周，阻斷Ⅰ組和阻斷Ⅱ組孕婦ALT、AST、TBIL及HBV-DNA水平顯著降低，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；各指標阻斷Ⅰ組和Ⅱ組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

組別ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmol/L)HBV?DNA(Logcopies/ml)阻斷Ⅰ組(n=53) 分娩前18±10?18±11?11±8?3．1±0．6? 結束后4周18±11?17±10?10±8?3．0±0．6?阻斷Ⅱ組(n=53) 分娩前19±12?18±11?11±9?3．5±0．7? 結束后4周19±11?17±11?11±8?3．1±0．7?對照組(n=46) 分娩前37±1535±1821±107．8±1．0 結束后4周37±1535±1722±108．0±1．0

注：與對照組比較，*P<0.05

2.4 3組孕婦及胎兒不良反應比較 3組均未出現(xiàn)流產、早產、產后出血及產褥感染等妊娠并發(fā)癥，亦未出現(xiàn)肝腎功能損害等藥物不良反應，隨訪1年過程中新生兒生長發(fā)育良好，未發(fā)現(xiàn)先天性畸形。

3 討論

我國是HBV引起的慢性乙型肝炎的高發(fā)區(qū)，約40%～50%的HBV感染者由母嬰傳播引起，新生兒感染 HBV 后大部分會發(fā)展為慢性肝炎，所以阻斷HBV母嬰傳播是預防HBV傳染的關鍵[4]。母嬰垂直傳播途徑主要有以下三個方面，即宮內感染、產時感染、產后感染，其中最主要的感染途徑為宮內感染[5]。雖然目前采用 HBIG 和乙肝疫苗聯(lián)合免疫的方法非常有效地阻斷了HBV母嬰傳播，但這種方法主要針對的是產時感染和產后感染，對已發(fā)生的宮內感染無阻斷作用，宮內感染率與孕婦HBV-DNA水平呈正相關，因此降低孕婦分娩前HBV-DNA水平可有效阻斷HBV宮內傳播[6]。

拉米夫定是一種核苷類衍生物，其抗病毒原理在于對HBV-DNA多聚酶的強效抑制作用，但其不干擾人類DNA的合成。研究發(fā)現(xiàn),拉米夫定快速抑制病毒復制,降低血清中HBV-DNA的含量，從而在阻斷HBV宮內感染中有一定作用[7]。拉米夫定可以作為孕婦乙型肝炎治療的一線藥物。故本試驗研究引入拉米夫定作為抗病毒藥物，觀察其與傳統(tǒng)的HBIG和乙肝疫苗聯(lián)合應用是否能降低宮內感染率。

本研究發(fā)現(xiàn)孕婦自孕28周至分娩后4周給予口服拉米夫定聯(lián)合HBIG治療，新生兒出生后接受乙肝主、被動聯(lián)合免疫的措施，可以有效的降低宮內感染率。新生兒出生后12月齡時血清HBsAg、HBV-DNA陽性率較對照組及單用HBIG組顯著降低，且并未發(fā)生不良妊娠結果及藥物不良反應，提示拉米夫定聯(lián)合常規(guī)免疫抗病毒治療能夠顯著降低HBV垂直傳播率，且對母嬰雙方都是安全的。

1 Li CZ,Hu JJ,Xue JY，et al.Viral infection parameters not nucleoside analogue itself correlates with host immunity in nucleoside analogue therapy for chronic hepatitis B.World J Gastroenterol,2014,20:9486-9496.

2 Chen HL，Lin LH，Hu FC，et al．Effects of maternal screening and universal immunization to prevent mother-to-infant transmission of HBV．Gastroenterology，2012，142: 773-781.

3 韓琴.拉米夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的療效觀察.醫(yī)學理論與實踐，2010,23：631-633.

4 孫奎霞，李杰，莊輝.抗病毒治療阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播現(xiàn)狀與挑戰(zhàn).中國病毒病雜志，2012，2:81-86.

5 陳君，孫曉風，鄧澤潤，等.妊娠晚期應用替比夫定阻斷乙型肝炎病毒宮內感染療效和安全性的系統(tǒng)評價.實用肝臟病雜志，2014,17：249-256.

6 Singh AE，Plitt SS，Osiowy C，et al.Factors associated with vaccine failure and vertical transmission of hepatitis B among a cohort of Canadian mothers and infants.J Viral Hepat，2011，18:468-473.

7 Zonneveld M，Nunen AB，Niesters HG,et al.Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection.J Viral Hepatitis，2003，10:294-297.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.23.038

075000 河北省張家口市傳染病醫(yī)院二病區(qū)(楊宏偉、高荷)，一病區(qū)(王瑋)

R 512.62

A

1002-7386(2014)23-3618-02

2014-04-27)