設有安慰劑組的多臂非劣效臨床試驗定量數據的假設檢驗方法*

哈爾濱醫科大學衛生統計學教研室 李路路 侯 艷 吳 瑩 李 康

非劣效臨床試驗是指在容許的范圍內，證明試驗藥物的療效不低于標準陽性對照藥物療效的試驗研究。常用的非劣效試驗有兩臂和三臂試驗，其中兩臂試驗包括試驗組(E)和陽性對照組(R)；三臂試驗在此基礎上另加一安慰劑組(P)，目的是防止出現生物爬行現象(bio-creep)[1]，并可以同時看出陽性對照組是否優于安慰劑組以及其效應大小，是一種最優的非劣效試驗設計。ICH指導原則和EMEA/CPMP都推薦使用三臂(three-arm)試驗的設計方法[2-5]。然而，對于具有多個試驗組的非劣效臨床試驗，目前尚缺乏合適的統計檢驗方法，對此Kwong等給出了三種統計檢驗方法[6-7]，本文介紹這方面的內容，目的是將三臂非劣效性臨床試驗推廣至多臂研究中，使研究設計更加靈活，提高試驗效率。

單步檢驗方法

在多個試驗組中，假設非劣效臨床試驗服從固定效應模型，其主要終點指標服從下式：

Xij=μi+εij，i=E1,E2，…Ek,R,P,j=1,2,…,ni

(1)

其中，Xij表示第j個受試對象在第i種處理因素下的效應，R和P分別表示陽性對照和安慰劑對照，μi表示第i種處理方式的平均效應，εij表示隨機誤差，且εij～N(0,σ2),σ2未知，ni表示第i處理組的樣本例數。此時的檢驗假設為

H0l:μEl≤μR-M2；H1l:μEl>μR-M2，l=1,2,…,k

H0R:μR≤μP+M1；H1R:μR>μP+M1

(2)

其中M1是給定的陽性對照藥相對安慰劑的效應量，M2是能夠允許的最大非劣效界值Δ值，且M1≥M2=fM1，0

(3)

在H0l(l=1,…,k)和H0R同時成立條件下，k+1個檢驗統計量TE1,…,TEk,TP服從自由度為N-k-2(N為各組總的例數)、相關矩陣為∑的多元t分布。其中∑為

(4)

P(TE1

(5)

對于某一治療組EI∈E相對于陽性對照組R的非劣效檢驗，如果同時拒絕H0l和H0R，則可以說明此治療組El非劣效于陽性對照藥R。當k=1時，則轉化成三臂非劣效臨床試驗。根據公式(5)，編制R程序。表1給出檢驗水平為0.05時的界值ck,v,∑[6]。

表1 多臂非劣效單步檢驗方法的ck,v,∑界值表(α=0.05)

逐步檢驗方法

前面介紹的方法是單步過程，即KSS[6]過程。在檢驗過程中，單步過程的檢驗效能比逐步遞增的檢驗效能低。為此，下面介紹逐步遞增的檢驗方法在多臂非劣效臨床試驗中的應用。

1.SU1過程

此過程的基本思想是將k+1個零假設檢驗當做一部分進行檢驗，而不單獨檢驗陽性對照藥的優效性。這種方法是Dunnett 和Tamhane SU[8]單側檢驗過程的簡單應用。具體過程如下，首先對KSS[6]過程得到的檢驗統計量TE1,…,TEk,TP排序，得到排序檢驗統計量T(1)<…

現記θ=(θ1,…,θk+1)，其中θl=μE1-μR+M2,l=1,…,k,θk+1=μR-μP-M1。對于任意θm對應的零假設如果成立，則有θm=0；否則，θm>0。假設此檢驗過程有s個零假設成立，則此過程對應的總體Ⅰ類錯誤為

Pθs[(T(1),…,T(s))<(c1,…,cs)]=1-α

(6)

其中，s=1,…,k+1，T(1),…,T(s)分別對應零假設H0(1)，…，H0(s),c1=tα，f,tα，f是自由度為f的t分布上的α百分位數。

(7)

下面利用SU1[7]方法檢驗零假設H0(1),…,H0(s)。如果t(1)ci,i=m≤k+1。此時，還沒有充分的理由拒絕零假設H0(1)，…,H0(m-1),但可以拒絕零假設H0(m),…,H0(k+1)。如果t(i)

表2 多臂非劣效檢驗SU1方法的(c1,…,c8)界值表(α=0.05)

2.SU2過程

在進行非劣效臨床試驗的檢驗過程中，雖然可以利用KSS[6]過程和SU1[7]過程進行分析，但是對于上述兩種方法，并沒有區別陽性對照藥優效性檢驗和其它k個非劣效假設檢驗。為了證明陽性對照藥優效性檢驗的重要性，并且使檢驗過程更加的靈活，這里給出第三種檢驗過程，即SU2[7]過程。

設θs-為零假設中有s個成立，且這s個零假設均為非劣效零假設；θs+為零假設中有s個成立，且其中一個為陽性對照藥的優效性假設。由SU2[7]的基本原理可以更好地理解陽性對照藥優效性檢驗的重要性，因此可以對其進行不同程度的調整。陽性對照藥的優效性檢驗在非劣效臨床試驗中是非常重要的，因此在進行SU2[7]檢驗的第一步是決定陽性對照藥優效性檢驗的誤差占總體Ⅰ類錯誤比例為多少。對應的陽性對照藥優效性檢驗的界值可以由下面的等式獲得：

(8)

第一步：檢驗靈敏度假設H0,k+1是否成立，如果tk+1

Pθ2+[(T(1)

(9)

然后再根據下面的公式求得其他的臨界值d2,…,dk：

Pθs+1+[(T(1),…,T(s))<(d1,…,ds)∩(Tk+1

(10)

如果得出陽性對照藥優于安慰劑，則非劣效界值可以從下面的等式中獲得：

(11)

其中s=2,…,k。上述計算過程較為復雜，Kwong等給出了在α=0.05和а=0.01兩種檢驗水準的d界值表，對此可以參考有關文獻[7]。

實際中，當陽性對照藥優效性檢驗沒有統計學意義時，研究者可能對k個非劣效假設檢驗不感興趣，為了使檢驗效能最大或者使總的樣本量最小(尤其是減少安慰劑組的樣本量)，此時應當令r=1。如果一項臨床研究是預試驗研究，研究者想要獲得關于k個非劣效假設檢驗的結果，則可以令r=2或r=k+1，那么當靈敏度假設檢驗H0,K+1不成立時，仍然可以利用SU2[7]進行非劣效檢驗。通過此過程，可以給未來試驗研究提供有價值的信息。

參 考 文 獻

1.吳瑩,侯艷,李康.三臂非劣效臨床試驗的評價方法.中國衛生統計,2013,30 (1): 127-130.

2.ICH E10: Choice of control group in clinical trials (CPMP/ICH/364/96): The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products,2000.

3.Committee for medicinal products for human use (CHMP).Guideline on the choice of the non-inferiority margin: EMEA/CPMP/EWP/.2005.

4.FDA: Draft guidance for industry on non-inferiority clinical trials: Food and Drug Administration.HHS,2010.

5.CPMP: Points to consider on biostatistical/methodological issues arising from recent CPMP discussions on licensing applications choice of delta: Concept Paperon the development of a Committee for Proprietary Medicinal Products,1999.

6.Kwong KS,Cheung SH,Hayter AJ,et al.Extension of three-arm non- inferiority studies to trials with multiple new treatments.Stat Med,2012,31 (24): 2833-2843.

7.Kwong KS,Cheung SH,Hayter AJ.Step-up procedures for non-inferiority tests with multiple experimental treatments.Statistical Methods in Medical Research,2013.

8.Dunnett CW,Tamhane AC.A step-up multiple test procedure.J Am Stat Assoc,1992,87 (417): 162-170.

9.Kwong KS,Liu W.Calculation of critical values for Dunnett and Tamhane′s step-up multiple test procedure.Statistics and Probability Letters,2000,49 (4): 411-416.