抗精神病藥物所致高血清催乳素血癥的中醫(yī)分型辨證治療進(jìn)展

李玉欣 韓彥超 李林

高催乳素血癥是指外周血中催乳素濃度高于30 ng/ml，臨床主要表現(xiàn)為泌乳、閉經(jīng)、不孕、性功能障礙、陰毛脫落、骨質(zhì)疏松等癥狀，并可增高乳癌的發(fā)生率。病因可分為生理性、病理性、藥源性三種。其中抗精神病藥可阻斷中腦—結(jié)節(jié)漏斗通路的多巴胺受體，影響垂體催乳素分泌，導(dǎo)致高催乳素血癥［1］。

1 病因病機(jī)

中醫(yī)理論中沒有高催乳素血癥的概念，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸于閉經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、不孕、乳汁自出等相應(yīng)病癥。中醫(yī)理論認(rèn)為月經(jīng)、泌乳與肝、脾、腎三藏關(guān)系密切。腎司天癸而主月事往來，《素問·上古天真論》“(女子)二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子”。脾主運(yùn)化，為氣血生化之源;肝主疏泄，女子以肝為先天，司理沖任二脈，《女科撮要》“夫經(jīng)水者，陰血也，屬沖任二脈所主，上為乳汁，下為血水”。各位醫(yī)家對高催乳素血癥的辨證亦多以肝脾腎三臟為綱目，再參以虛實(shí)寒熱等不同而分型治療。于瑞麗等［2］認(rèn)為抗精神病藥物所致高血清催乳素血癥往往腎虛、肝郁、脾虛三者并存且相互影響，其病理機(jī)制主要是濕、痰、郁、瘀四方面，而以肝郁為主。周仁義［3］強(qiáng)調(diào)長期服用抗精神病藥物損傷脾胃，致化源不足，沖任失養(yǎng)，無血可行;或致脾失運(yùn)化，痰濁內(nèi)生，阻滯沖任，或濕從熱化，侵?jǐn)_肝經(jīng)，疏泄失常，影響腎之藏泄，或肝失條達(dá)，氣滯血瘀，影響沖任之暢行，或痰濕內(nèi)盛，肝氣郁滯，痰氣阻絡(luò)。故治以行氣活血、祛瘀通經(jīng)、化痰祛濕、健脾填精、補(bǔ)腎益氣、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)等。池銀歸等［4］認(rèn)為長期服用抗精神病藥導(dǎo)致脾運(yùn)失調(diào)，痰濕內(nèi)困，肝火上擾，氣滯血瘀，任督運(yùn)行受阻，故乳房腫脹，遂生本病。而治以補(bǔ)養(yǎng)氣血、疏肝解郁、祛瘀調(diào)經(jīng)。呂大利等［5］把抗精神病藥物所致高血清催乳素血癥的病因病機(jī)歸納為肝腎不足、氣血虧虛、氣滯血瘀、痰濕阻滯四型。分別予以滋肝養(yǎng)血，調(diào)補(bǔ)肝腎;益氣補(bǔ)血，健脾和胃;活血通經(jīng)、理氣通經(jīng);燥濕化痰，理氣行滯。

2 分型辨證

2.1 實(shí)證

2.1.1 肝郁氣滯型 該證以閉經(jīng)、少量泌乳，伴情緒不穩(wěn)定、郁悶不樂、或多疑善慮、甚則急躁易怒、失眠多夢、口苦咽干、大便秘結(jié)、舌苔薄黃、脈弦稍數(shù)為主證。治療以舒肝解郁，化郁通絡(luò)之柴胡、白芍、枳殼、當(dāng)歸，郁金，川芎，牛膝等，臨床效果顯著。梁春蓮等［6］治療30例抗精神藥物所致繼發(fā)性閉經(jīng)患者，服用抗精神病藥前月經(jīng)周期、月經(jīng)量正常，服用抗精神病藥物治療后停經(jīng)≥3 個(gè)月，排除妊娠及其它軀體疾病。予逍遙丸8 丸/次，3 次/天，口服治療。服用逍遙丸至月經(jīng)來潮時(shí)停逍遙丸，經(jīng)期過后繼續(xù)服用至下次月經(jīng)來潮停服，連續(xù)服用3 個(gè)月，有效率為73.3%。李曉一［7］治療服用利培酮口服液的精神分裂癥患者，血清催乳素濃度＞34.12 ng/ml共30例，給予服用逍遙丸6 g 每天3 次，治療10 周，結(jié)果顯示血清催乳素平均降低20%。于瑞麗等［2］選擇服用抗精神病藥四周以上，血清催乳素＞25 mg/dl 者共計(jì)63例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對照組，試驗(yàn)組29例予以自擬柴胡調(diào)和湯，對照組口服溴隱亭，兩組血清催乳素水平較治療前均有降低，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明該方療效與溴隱亭相當(dāng)。其方由柴胡、枳殼、白芍、生麥芽組成，血瘀者加紅花、益母草，陰虛者加天花粉、牛膝、天冬、穿山甲。該方能疏通經(jīng)絡(luò)，補(bǔ)肝益腎、疏肝解郁，通過調(diào)節(jié)性腺軸功能抑制血清催乳素分泌。段德香等［8］運(yùn)用具有疏肝理氣，活血調(diào)經(jīng)作用的加減芍藥甘草湯(處方組成:白芍，炒麥芽，生麥芽，甘草，柴胡，當(dāng)歸，郁金，川芎，牛膝)治療正在服用抗精神病藥至少4 周，血清催乳素＞25 ng/ml以上的30例女性患者，服用該方4 周后病人的血清催乳素有明顯下降。劉蘭芬等［9］運(yùn)用具有疏肝解郁、活血調(diào)經(jīng)，通經(jīng)活絡(luò)作用的中藥安樂片(柴胡、川芎、茯苓、鉤藤、首烏藤、白術(shù)、甘草)治療服用抗精神病藥入組前停經(jīng)三個(gè)月以上，療程3 個(gè)月。結(jié)果顯示有效率為67%，且均無不良反應(yīng)，也未影響抗精神病藥的療效，提示安樂片對抗精神病藥所致的閉經(jīng)安全有效，值得臨床使用，但需較長時(shí)間方可見效。

2.1.2 氣滯血瘀型 該證見面色紫暗，精神抑郁，煩躁易怒，腹冷痛拒按，或兩脅脹痛，刺痛，舌質(zhì)紫暗，或有瘀斑，脈沉弦。本證責(zé)之肝氣不疏，血行瘀滯，要注意治療時(shí)以理氣行滯為主，并佐以養(yǎng)血通絡(luò)，引血通經(jīng)。丁瑛等［10］采用通達(dá)湯系列方，選用因服抗精神病藥引起的藥源性閉經(jīng)或泌乳的女性精神分裂癥患者100例，隨機(jī)分為兩組，兩組患者在服用抗精神病藥的同時(shí)，治療組給予通達(dá)湯系列方治療，對照組給予安慰劑治療，結(jié)果顯示治療組較前明顯下降，與對照組有顯著性差異。丁瑛將抗精神病藥引起的藥源性閉經(jīng)或泌乳的患者根據(jù)中醫(yī)辨證分為氣滯血瘀型、兼痰濕凝滯型、兼氣滯型、兼肝腎陰虛型等四個(gè)類型，分別給予將通達(dá)湯1～4號。基礎(chǔ)方為1 號，由三棱、香附、川牛膝、雞血藤組成;2 號方在1 號方的基礎(chǔ)上加用蒼術(shù)、石菖蒲、炒白術(shù);3 號方為1 號方加八月札、綠萼梅、玫瑰花;4號方為1 號方加枸杞子、山茱萸。毛稚霞等［11］采用血府逐瘀膠囊針對抗精神病藥治療前月經(jīng)正常，治療后月經(jīng)中斷6 個(gè)月以上，符合中醫(yī)辨證分型為氣滯血瘀型者。試驗(yàn)組給予血府逐瘀膠囊每次6 粒，每天2 次，3 個(gè)月為一療程;對照組給予西醫(yī)的人工周期調(diào)節(jié)月經(jīng)，連續(xù)3 個(gè)周期為一療程。根據(jù)月經(jīng)來潮情況判定療效，結(jié)果顯示兩組療效相當(dāng)。毛稚霞認(rèn)為本病位主要在肝，瘀為病機(jī)之關(guān)鍵，故臨床上選用血府逐瘀膠囊理氣活血，祛瘀通經(jīng)。

2.1.3 痰濕壅盛型 該證見形體漸胖、閉經(jīng)，面色發(fā)白、神疲倦怠、下肢浮腫、胸脅滿悶、惡心痰涎、乳汁時(shí)有點(diǎn)滴溢出、小便較頻、大便溏垢、舌苔厚膩而白、舌體胖、脈滑細(xì)。主要責(zé)之肝失疏泄，脾失運(yùn)化。臨床在辨證基礎(chǔ)上，緊扣疾病用藥，以二陳湯化濕祛痰，白術(shù)健脾和胃，柴胡、枳殼、川芎、丹參、桃仁等理氣化瘀，共達(dá)祛濕祛痰通瘀之功效。周仁義［3］治療辨證為痰濕阻滯型用柴胡、白芍、陳皮、生半夏、枳殼、白術(shù)、茯苓、澤蘭、丹參、川芎、桃仁、澤瀉、甘草進(jìn)行治療，在服用抗精神病藥物劑量不變的情況下予中醫(yī)辨證治療，可恢復(fù)月經(jīng)周期，總有效率達(dá)95.9%，且未見不良反應(yīng)，亦不影響抗精神病藥物的療效，對精神癥狀無惡化傾向，提示中藥治療抗精神病藥物所致閉經(jīng)有效、安全。

2.2 虛證

2.2.1 肝腎不足型 該證見形體虛弱、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、盜汗虛煩、大便燥結(jié)、長期閉經(jīng)、乳汁少溢、舌質(zhì)偏紅、脈細(xì)無力或細(xì)數(shù)。治當(dāng)補(bǔ)腎養(yǎng)肝，填精益血，取用中成藥治療更加方便簡潔等。陳振華等［12］將76例精神分裂癥患者隨機(jī)分為利培酮聯(lián)合壯陽膠囊(39例)和利培酮合并安慰劑組(37例)，治療8 周，結(jié)果顯示壯陽膠囊治療組8 周后血清催乳素濃度降低，平均濃度降低26.51ng/ml。明顯優(yōu)于安慰劑組。壯陽膠囊由黨參、黃芪、附子、肉桂、干姜、龜甲等13 味藥組成，陳振華認(rèn)為，該藥可能是參與下丘腦的調(diào)節(jié)，作用于下丘腦—腎上腺素軸、性腺軸的功能有關(guān)。孫鵬等［13］以桂附地黃丸(六味地黃丸加附子肉桂)治療針對單用氯丙嗪或舒必利或者兩藥合用劑量至少固定一個(gè)月精神分裂癥患者，血清催乳素＞34.12 ng/ml，服用8 周末測血清催乳素濃度平均下降20.1%。該藥能有效降低抗精神病藥引起的血清高催乳素水平，認(rèn)為該藥參與下丘腦調(diào)節(jié)，增強(qiáng)腎上腺素軸、性腺軸功能而起作用。徐秀杰［14］選擇服用利培酮2 個(gè)月的病人，血清催乳素＞580 μIU/ml，加服桂附地黃丸6 g 一天3次，療程8 周。結(jié)果顯示催乳素明顯降低，而利培酮血藥濃度未發(fā)現(xiàn)明顯變化。李彩平等［15］以補(bǔ)腎、健脾、舒肝行瘀之方(炒當(dāng)歸、赤芍、白芍、淮山藥、山茱萸、熟地黃、炒丹皮、云茯苓、桑寄生、杜仲、菟絲子、續(xù)斷)治療35例，試驗(yàn)組有效率91.42%，對照組有效率74.28%。

2.2.2 氣血虛弱型 證見閉經(jīng)、乳汁擠出色淡質(zhì)稀量少、面色無華、神疲氣短、納少寐差、頭暈?zāi)垦！⑸噘|(zhì)淡苔薄白、脈細(xì)弱。治當(dāng)雙補(bǔ)氣血，健脾調(diào)經(jīng)，調(diào)解陰陽平衡。解克平等［16］針對辨證為氣血虛弱型者，給予烏雞白鳳丸每次一丸，每日2 次，直至復(fù)經(jīng)時(shí)停用，月經(jīng)干凈后再用1～2 個(gè)周期，有效率為75%。趙世澤等［17］報(bào)道，用烏雞白鳳丸治療抗精神病藥物所致閉經(jīng)18例，有效率100%。烏雞白鳳丸起源于明朝《普濟(jì)方》，《壽世保元》改進(jìn)處方后稱之為“烏雞丸”，近代多以烏雞白鳳丸命名。全方由烏雞、鹿角膠、鱉甲、牡蠣、桑螵蛸、人參、黃芪、當(dāng)歸、白芍、香附、天冬、甘草、地黃、熟地黃、川芎、銀柴胡、丹參、山藥、芡實(shí)、鹿角霜等20 味中藥組成。烏雞白鳳丸與乙烯雌酚具有相似的作用，均具有一定的減緩去勢所致的增重效應(yīng)，均可顯著升高去勢大白鼠雌二醇含量［18］。

3 討論與展望

抗精神病藥物所致高血清催乳素血癥的病機(jī)主要是郁、濕、痰、虛、瘀五個(gè)方面。對應(yīng)分為肝郁氣滯、肝腎不足、痰濕壅盛、氣血虛弱、氣滯血瘀五個(gè)證型，而在整個(gè)治療過程中要著眼于整體，在藥物選擇上必須抓住化瘀通經(jīng)這一環(huán)節(jié)，配以清化濕熱、豁痰化濁、理氣暢達(dá)等方藥，標(biāo)本同治，正本清源。而在治療中要堅(jiān)持中醫(yī)辨病與辨證的相結(jié)合，要除外垂體疾病，腎上腺疾病，甲亢以及生理因素導(dǎo)致的催乳素升高。上述研究表明，中醫(yī)藥治療催乳素血癥療效肯定，不良反應(yīng)少于西藥，減輕了患者的痛苦，提高了患者服藥的依從性。但目前的研究大都不夠深入，仍屬于起步階段，此外，實(shí)驗(yàn)研究開展較少，且大部分都只停留在驗(yàn)證藥物的治療作用方面，甚少進(jìn)行藥物作用機(jī)理的研究，今后應(yīng)該加強(qiáng)配伍規(guī)律研究，進(jìn)一步明確中醫(yī)藥治療高催乳素血癥的機(jī)制，找出有效成分，濃縮成丸、膠囊、口服液等劑型，以方便服用與保存。

［1］沈漁邨.精神病學(xué)［M］.5 版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:840.

［2］于瑞麗，戚元麗，侯彩蘭，等.柴胡調(diào)和湯對抗精神病藥所致高催乳素血癥的臨床療效［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2010，31(19):2587-2590.

［3］周仁義.中醫(yī)辨證治療抗精神病藥物所致閉經(jīng)療效觀察［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2010，17(4):77.

［4］池銀歸，朱珍珍，虞如芬，等.婦科養(yǎng)榮丸治療抗精神病藥所致閉經(jīng)泌乳綜合征的療效及對性激素水平的影響［J］.藥物與臨床，2012，50(13):87-88.

［5］呂大利，劉史.中醫(yī)藥辨證治療抗精神病藥引起的繼發(fā)性閉經(jīng)40例臨床觀察［J］.國醫(yī)論壇，2010，25(2):25.

［6］梁春蓮，蔡松濤，逍遙丸治療抗精神病藥所致閉經(jīng)30例分析［J］.臨床心身疾病雜志，2007，13(2):156-156.

［7］李曉一.逍遙丸治療利培酮口服液引起的高催乳素血癥［J］.浙江臨床醫(yī)學(xué)，2008，10(4):485.

［8］段德香，崔桂梅.加減芍藥甘草湯治療抗精神病藥所致的高催乳素血癥的臨床研究［J］.時(shí)針國醫(yī)國藥，2011，22(6):1471-1472.

［9］劉蘭芬，王愛青，蔡興琴.安樂片治療抗精神病藥所致閉經(jīng)的開放性研究［J］.中華精神科雜志，2006，39(3):168.

［10］丁瑛，錢慧忠.通達(dá)湯系列方治療抗精神病藥所致的藥源性閉經(jīng)泌乳綜合征的臨床觀察［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，28(3):263-265.

［11］毛稚霞，張京華，程娟，等.血府逐瘀膠囊臨床治療抗精神病藥所致閉經(jīng)30例［J］.北京中醫(yī)藥，2008，27(6):456-458.

［12］陳振華，王高華，王曉萍，等.壯陽膠囊對利培酮治療的精神分裂癥患者血清催乳素的影響［J］.武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2008，29(6):798-800.

［13］孫鵬，徐一峰，冷小斌，等.桂附地黃丸治療抗精神病藥引起的高催乳素血癥［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2007，11(4):247-248.

［14］徐秀杰.桂附地黃丸對利培酮引發(fā)高催乳素血癥及血藥濃度的影響［J］.中國民康醫(yī)學(xué)，2013，25(15):49-50.

［15］李彩平，張健平.中西醫(yī)結(jié)合治療抗精神病藥物所致的閉經(jīng)臨床觀察［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，12(7):160-161.

［16］解克平，韓瑩.中成藥治療抗精神病藥物引起女性精神分裂癥患者閉經(jīng)的研究［J］.精神醫(yī)學(xué)雜志，2009，22(1):25-26.

［17］趙世澤，羅美麗.烏雞白鳳丸治療抗精神病藥所致停經(jīng)［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2005，15(4):206.

［18］王鑫國，郭秋紅，白霞，等.烏雞白鳳丸對去卵巢大鼠雌激素分泌的影響［J］.中成藥，2003，25 (1):67-68.