原發性免疫性血小板減少癥的診治進展

張慧敏 朱海舟 劉清池

原發性免疫性血小板減少癥(primary immue thrombocytopenia，ITP)是一類以血小板減少和皮膚黏膜出血為主要特點、排除任何其他可能引起血小板減少原因的自身免疫性疾病。國際工作組于2007年10月就ITP達成新的共識［1］，將“特發性血小板減少性紫癜”更名為“原發性免疫性血小板減少癥”，根據診斷ITP的時間、臨床及實驗室結果將ITP分為新診ITP(診斷3個月以內的ITP)、持續性ITP(診斷ITP病程持續3～12個月)和慢性ITP(診斷ITP病程超過12個月);根據血小板減少程度及出血表現將其分為輕型、中型、重型。關于ITP病情輕重的判斷，提出臨床出血程度是最主要的依據。將重癥ITP定義為:有需要治療的出血癥狀、發生新的出血癥狀需加用其他藥物或需增加現有藥物的劑量。

1 診斷標準和發病機制

1.1 ITP診斷標準［2］(1)至少2次檢查顯示血小板計數減少，血細胞形態無異常;(2)脾臟一般不增大;(3)骨髓檢查顯示巨核細胞數量增多或正常、有成熟障礙;(4)需排除其他繼發性血小板減少癥，如假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物相關性血小板減少、同種免疫性血小板減少、淋巴系統增殖性疾病、骨髓增生異常(再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征)、惡性血液病、慢性肝病脾功能亢進、血小板消耗性減少、妊娠血小板減少以及感染等所致的繼發性血小板減少。

1.2 發病機制 ITP發病機制為體液和細胞免疫介導的血小板過度破壞或巨核細胞分化成熟障礙，血小板生成不足。阻止血小板過度破壞和促血小板生成是ITP治療的主要方面。

2 一線治療

2.1 腎上腺糖皮質激素 腎上腺糖皮質激素是初診患者的一線治療。作用機制為:抑制單核巨噬細胞系統吞噬和破壞被抗體包被的血小板;減少血小板抗體生成。潑尼松是一線治療中的首選藥物，一般從1.0 mg·kg－1·d－1開始，血小板穩定后劑量逐漸減少到5～10 mg/d維持3～6個月，潑尼松治療4周，仍無反應，說明潑尼松治療無效，應迅速減量至停用。也可以應用地塞米松10～15 mg·m－2·d－1或者甲潑尼龍10 ～30 mg·kg－1·d－1靜脈滴注3 ～5 d 后開始減量，2周后改為潑尼松 1.0 mg·kg－1·d－1，逐漸減量，整個療程6個月左右。

2.2 靜脈丙種球蛋白(IVIG)IVIG的作用機制主要是抑制自身抗體的產生，并且封閉單核巨噬細胞Fc受體。ITP國際共識推薦 IVIG的用法為(0.8～1.0)g·kg－1·d－1× (1 ～ 2)d［3］，替 代 了 既 往 的0.4 g·kg－1·d－1，可以更好地發揮其作用并減少不良反應，起效快，但療效持續時間短，約2～6周。

2.3 靜脈抗Rh(D)免疫球蛋白(IV anti-D) 作用機制:抗體包被的紅細胞與抗體包被的血小板競爭性結合單核-巨噬細胞系統的Fc受體，封閉Fc受體，減少血小板破壞，免疫調節。升血小板療效好、起效快，但維持時間類似IVIG。不良反應主要是血管外溶血，極少數患者寒戰。目前國內尚無IV anti-D治療ITP的報道。

3 二線治療

3.1 環孢素A(CsA)CsA主要抑制T淋巴細胞，對細胞免疫有顯著抑制作用，此外對體液免疫反應也有抑制作用，此種作用是通過抑制淋巴細胞增殖和多種淋巴因子產生實現的。CsA用于ITP治療劑量為1.25～2.5 mg·kg－1·次－1，口服，每 12 小時 1 次［4］，若 3個月無效可考慮停藥。不良反應主要有腎毒性、肝毒性、神經系統損害、牙齦增生、高血壓、多毛等。

3.2 長春新堿(VCR)VCR可選擇性地與單核巨噬細胞的微管球蛋白結合，抑制其吞噬作用和Fc受體功能，使血小板破壞減少。用量:每周 1次，每次0.02 mg/kg(1～2 mg)，避光持續緩慢靜脈滴注6～8 h，4～6周。主要不良反應:脫發、周圍神經病。

3.3 達那唑 作用機制可能是減少單核巨核細胞Fc受體的表達，調整T細胞免疫功能，降低抗體的產生。劑量400～800 mg/d，一般在用藥2～6周后起效，但血小板水平會隨達那唑減停而下降。達那唑與潑尼松有協同作用。不良反應有體重增加、肝功能損害、肌痛等。

3.4 巰嘌呤(6-MP)、硫唑嘌呤(AZA)6-MP能選擇性抑制次黃嘌呤核苷酸的經典途徑，從而抑制淋巴細胞增殖，抑制抗體生成。用量:2 mg·kg－1·d－1或50 mg·m2·d－1。Sobota 等［5］研究提出 6-MP 可以作為單藥用于兒童ITP治療，也可與糖皮質激素聯合以減少激素，且療效較好。AZA作用機制與6-MP相似。常用劑量為2 mg·kg－1·d－1，平均見效時間4個月。不良反應主要有骨髓抑制、肝損害、消化道反應，長期使用者應警惕誘發惡性腫瘤。

3.5 環磷酰胺(CTX) 作用機制為選擇性抑制B淋巴細胞功能，減少某些B淋巴細胞自發產生免疫球蛋白，減少抗體的生成。用量:2 mg·kg－1·d－1，口服，一般用藥2個月后起效，需治療6個月以維持療效。不良反應主要有骨髓抑制、出血性膀胱炎、繼發性腫瘤等。因副作用較大，較少應用。

3.6 脾切除 脾臟是血小板抗體產生、血小板破壞的主要器官。對糖皮質激素等一線治療無效或依賴者、出血癥狀頑固或危及生命者可考慮脾切除。脾切除術有效率60% ～80%，死亡率＜1%，主要并發癥為繼發感染。目前尚無可以預測脾切除效果的指標，約10%的脾切除無效或復發的患者是由于有副脾的存在，所以，手術中若發現副脾應一并切除。

4 脾臟栓塞(PSE)、射頻消融(RFA)

由于脾切除術有較多并發癥，如發燒、出血、血栓、感染等，曾有人嘗試部分PSE，但療效不及脾切除。北京解放軍總醫院應用微創脾臟RFA治療1例經甲基強的松龍、丙球、長春新堿等均無效的頑固ITP患者，術后22 d血小板恢復正常，且無并發癥發生［6］。

5 新型免疫抑制劑—單克隆抗體

5.1 利妥昔單抗(Rituximab，美羅華)Rituximab是一種人鼠嵌合的抗CD20單抗，可與患者體內B淋巴細胞結合，結合Fc受體介導的細胞溶解，清除產生自身抗體的B淋巴細胞。標準劑量:375 mg/m2，每周1次，共 4次。活動性乙型及丙型肝炎為禁忌證。Arnold等［7］進行了 Rituximab治療成人 ITP的回顧性研究，完全緩解率為46.6%，總反應率為62.5%，中位起效時間4～6周，中位持續時間10.5個月，脾切除不影響ITP患者對Rituximab的治療反應。2003年歐洲ITP診治指南推薦Rituximab用于治療對其他治療無效并且確需提高血小板計數的ITP患者［8］。在最新國際共識中Rituximab已被推薦為治療原發性 ITP的二線藥物［3］。Zaja等［9］報道小劑量 Rituximab 治療 ITP，即100 mg靜脈滴注，每周1次，連續4周，反應率與標準劑量相近。目前還不知道利妥昔單抗治療ITP的合適劑量，由于其價格昂貴，所以需要進行更多的對照研究以探索最佳劑量。

5.2 阿倫單抗(抗CD52單克隆抗體) 阿倫單抗可以清除表達 CD52的T、B淋巴細胞，Willis等［10］在阿倫單抗治療ITP的研究中有70%的患者有效。2003年歐洲ITP診治指南也推薦其可用于治療對其他治療無效并且確需提高血小板計數的ITP患者。ITP最新國際共識推薦一線和二線治療失敗后可以應用阿倫單抗。

6 促血小板生成藥物—血小板生成素受體激動劑(TRAs)

促血小板生成素(TPO)與其受體(c-mpl)結合，特異性刺激巨核系祖細胞增殖分化，進而促進巨核細胞成熟和血小板生成［11］。TRAs是近年發展較快的一類藥物。第一代TRAs包括重組的人全長TPO(rhTPO)，由于其會產生抗內源性TPO抗體而終止了研究。第二代TRAs包括TPO肽類模擬物、TPO非肽類模擬物。目前美國FDA已批準兩種TRAs用于ITP的臨床治療。一種為TPO肽類模擬物羅米司汀;另一種為TPO非肽類模擬物艾曲波帕(Eltrombopag)。

6.1 羅米司汀(Romiplostim) 其作用機制和TPO相似，與內源性TPO無序列同源性，不會誘導產生TPO抗體。用法為:1～10 μg/kg，每周 1次，皮下注射。Kuter等［12］報道了Romiplostim治療慢性ITP患者的雙盲臨床試驗，41例未切脾的治療組患者Romiplostim的持續有效率為61%，明顯高于對照組，總有效率也明顯高于對照組。Bussle等［13］報道了長期應用Romiplostim治療慢性ITP的安全性和有效性臨床試驗顯示其最常見的不良反應為頭痛、乏力、腹瀉，Kuter等［14］報道其嚴重不良反應還有可逆性骨髓網硬蛋白增多。

6.2 艾曲波帕(Eltrombopag) 可與TPO受體的跨膜部分結合，促進巨核細胞增殖和分化。25～75 mg/d，1次/d，口服。一項Eltrombopag治療慢性ITP患者的雙盲臨床試驗顯示:口服Eltrombopag(50 mg/d)的治療組出血癥狀較安慰劑組低，且血小板更容易達到50×109/L以上，其他治療方法和是否脾切除對其療效無明顯影響［15］。常見不良反應有肝功能損害、血栓，個別會出現骨髓網硬蛋白增多［15］。

7 中藥

中醫認為ITP的主要病理基礎是氣化失調，氣攝血功能減退，血液不循常道，溢出脈外而致。本病與熱、毒、虛、瘀有關。中醫辨證分型為:血熱妄行，陰虛火旺，氣不攝血，瘀血內阻四型。根據不同證型辨證施治，調節氣血陰陽，使免疫紊亂達到平衡。尤其清熱解毒涼血止血中藥對ITP出血癥狀改善明顯。

由抗血小板自身抗體或T淋巴細胞介導的巨核細胞造血抑制是近年來有關ITP發病機制新的認識，除糖皮質激素、丙種球蛋白、免疫抑制劑、脾切除外，促血小板生成藥物TRAs跨越了傳統的基于“抗體介導的血小板清除”的治療模式成為難治性ITP的新選擇，但仍需進一步探討最佳治療劑量、療程及長期應用不良反應。鑒于中藥的良好作用及較少不良反應，可與西醫治療方法結合以取得最佳療效。

1 Rodeghiero F，Stasi R，Gernsheimer T，et al.Standardization of terminology，definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children:report from an international working group.Blood，2009，113:2386-2393.

2 中華醫學會血液分會血栓與止血學組.成人原發性免疫性血小板減少癥診治的專家共識.中華血液學雜志，2011，32:214-216.

3 Drew Provan，Roberto Stasi，Adrian C Newland，et al.International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia.Blood，2010，115:168-186.

4 Douglas B，Cines JB.How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura ITP.Blood，2005，106:2244-2251.

5 Sobota A，Neufeld EJ，Lapsia S，et al.Response to Mercaptopurine for Refractory AutoImmune Cytopenias in Children.Pediatr Blood Cancer，2009，52:80-84.

6 劉全達，孫萬軍，許小亞，等.射頻消融治療頑固性免疫性血小板減少癥.局解手術學雜志，2011，20:354-356.

7 Arnold DM，Dentali F，Crowther MA，et al.Systematic review:efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura.Ann Intern Med，2007，146:25-33.

8 British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force.Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults，children and in pregnancy.Br J Haematol，2003，120:574-596.

9 Zaja F，Battista ML，Pirrotta MT，et al.Lower dose rituximab is active in adults patients with idiopathic thrombocytopenic purpura.Haematologica，2008，93:930-933.

10 Willis F，Marsh JC，Bevan DH，et al.The effect of treatment with Campath-1H in patients with autoimmune cytopenias.Br J Haematol，2001，114:891-898.

11 Kaushansky K.Historical review:megakaryoppiesis and thrombopoiesis.Blood，2008，111:981-986.

12 Kuter DJ，Bussel JB，Lyons RM，et al.Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura:a double-blind randomised cotrolled trail.Lancet，2008，371:395-403.

13 Bussel JB，Kuter DJ，Pullarkat V，et al.Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP.Blood，2009，113:2161-2171.

14 Kuter DJ，Mufti GT，Bain BJ，et al.Evaluation of bone marrow reticulin formation in chronic immue thrombocytopenia patients treated with romiplostim.Blood，2009，114:3748-3756.

15 Busell JB，Provan D，Shamsi T，et al.Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during teatment of chronic idiopathic thrombocytopenia purpura:a randomised，double-blind，placebo-controlled trial.Lancet，2009，373:641-648.