整合素家族對膿毒癥血管屏障功能的影響

王倩倩+李莉+嚴靜

[關鍵詞] 整合素；膿毒癥；血管屏障；炎癥

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A 文章編號：1009_816X

（2014）01_0051_04

doi：10.3969/j.issn.1009_816x.2014.01.20

膿毒癥（Sepsis）是感染引起的全身炎癥反應的綜合征，可引起多器官功能障礙，是重癥患者

主

要死亡原因之一?其發病機制十分復雜，其中血管屏障功能下降，大量炎癥介質進入周圍組

織，導致的炎癥瀑布反應是膿毒癥發生發展的主要病理生理機制?膿毒癥引起血管內皮

屏障通透性增加的最主要病因是G_菌釋放的內毒素（LPS）?近年研究發現，整合素不僅是

一類重要的細胞粘附分子，同時也是細胞信號轉導的受體分子，形成“細胞外基質-整合素

-細胞骨架”這一整體，在血管屏障功能維持中發揮重要作用?不同整合素家族成員通過介

導血管內皮細胞內外雙向信息傳遞，調整細胞骨架結構，調節蛋白的磷酸化水平和基因表達

，從而調節膿毒癥時的血管屏障功能?但是，不同整合素家族成員的作用并不盡相同?本文

就整合素家族對膿毒癥時血管屏障功能的調節作用及其機制的研究進展作一綜述?

1 整合素家族的結構

整合素是位于細胞表面的一大類跨膜受體蛋白，由α，β兩種亞基通過非共價鍵組成的異

二聚體?目前已發現有由17種不同的α亞基和8種不同的β亞基組成的24種有功能的整合素

存在?整合素通過自身α和β亞基的構象改變而活化，激活的整合素在細胞膜上簇集并與細

胞骨架及信號轉導復合物相連接，最終招募大的整合素分子，細胞骨架蛋白和細胞信號蛋白

聚集在局部細胞膜，進而實現對血管屏障的調控?整合素廣泛存在于各種細胞表面，尤其在

血管內皮細胞上表達豐富?

2 整合素家族的生物學特性

整合素作為細胞外基質的主要受體，與其他類型的受體不同，整合素本身不具有激酶活性，

其對細胞生物學行為的調節作用是通過粘著斑的形成來實現的?粘著斑是由聚集的整合素與

細胞骨架蛋白結合構成的信號傳遞復合物，該處有多種細胞骨架蛋白，如樁蛋白（paxillin）

等?研究發現，粘著斑的聚集和激活在調節炎癥介質引起血管屏障功能的改變上起著非常重

要的作用，其中粘著斑激酶（FAK）的作用尤為明顯?炎癥狀態下，多種信號途徑如Rho/Rho

激酶通路等通過與FAK，paxillin的磷酸化作用直接參與血管屏障功能的調節?另外，粘著

斑中包含有多種生長因子受體，整合素通過與生長因子受體之間的交互作用調控許多細胞生

物學過程，包括調節血管屏障功能及腫瘤生長等?既往研究發現，LPS對血管屏障的破壞作

用主要是通過破壞細胞間粘附連接（AJ）引起的，而VE_Cadherin是AJ結構的主要蛋白?VE_

Cadherin的細胞質端與細胞內的A，B，C_連環蛋白（catenin）等相接，它們又通過結合素與

肌動蛋白（actin）相連?內皮細胞中的actin有兩種存在形式，即單體的G_actin和纖維多

聚體的F_actin?膿毒癥時，VE_Cadherin的嗜同種結合被打亂?內吞，F_actin重構形成應

力纖維，導致細胞間裂隙形成，內皮屏障通透性增加，引起大量炎癥介質進入組織，形成炎

癥瀑布反應，最終導致組織器官的損害?因此，整合素與配體結合后，發生簇集，形成多聚

體并與胞內信號分子聯系，包括TGF_β，Rho GTP酶家族等，介導信號傳導，通過調控內皮

細胞骨架蛋白的變化，從而在膿毒癥時的血管屏障功能的調節中發揮作用?

3 整合素對膿毒癥時血管屏障功能的調節機制

3.1 α？υ？β1整合素的調節作用：研究證實，炎癥狀態下，α？υ？β1整合素表達減

少可以導致內皮細胞與細胞外基質及內皮細

胞之間的連接喪失，局部粘著結構破壞，FAK等激酶活性降低，細胞骨架蛋白結構發生改變

，細胞生長?增殖信號傳導通路被打斷，凋亡信號傳導通路活化，最終導致內皮細胞皺縮?

孤立及凋亡，從而加重血管內皮屏障的破壞，引起通透性增強?Kagami等研究發現，腎小球

細胞表達的α？υ？β1整合素調節細胞與基質之間的粘附，調控腎小球細胞遷移?增殖與

凋亡

等[1]，加強腎小球毛細血管的屏障功能?Shuichi等[2]發現，α？υ？

β1整

合素通過α？υ？β1_MAPK信號通路調節多磷酸鹽表達來增加小腸屏障功能的穩定性，減少

炎癥

介質透過血管屏障進入腸組織，降低炎癥引起的腸損傷[3]?α？υ？β1整合素不

僅能維持腎臟?小腸等處組織血管

屏障的穩定，其對肺血管內皮屏障亦有保護作用?Jacobson等的研究表明，肺微血管內皮細

胞表達的α？υ？β1整合素可能通過垂直粘附的連接方式調節血管內皮通透性?進一步研

究發

現，LPS所致的炎癥反應可使α？υ？β1整合素表達減少，而使肺微血管內皮細胞通透性明

顯增

加，導致IL_1等大量炎癥介質進入肺組織，引起急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的發生，說明

α？υ？β1整合素可能在膿毒癥引起的ARDS的發生中發揮保護作用?另外研究還發現，注endprint

射LPS

后出現血腦屏障破壞?腦水腫，腦組織α？υ？β1整合素表達下降，且下降程度與血腦屏

障破

壞?腦水腫程度呈正相關?表明α？υ？β1整合素參與膿毒癥時腦血管屏障功能的調節?E

Bri

tta[4]等人進一步研究發現，使用封閉性抗體抑制α？υ？β1整合素后，大腦微

血管內皮細胞

與膠原蛋白IV之間的AJ被破壞，引起緊密連接蛋白cloudin5丟失，破壞血腦屏障功能的完整

性[5]?以上研究結果表明，α？υ？β1整合素通過介導內皮細胞與細胞外基質之

間的AJ，加強內皮細胞間的緊密連接（TJ），增強血管屏障功能?

3.2 β2整合素的調節作用：

β2整合素主要與中性粒細胞（PMN）發生交聯作用，LPS刺激后引起內皮細胞表面粘附分子I

CAM_1和ICAM_2受體表達增多，β2整合素與ICAM_1和ICAM_2受體結合，使PMN能穩定的粘附

于內皮細胞上，從而促進炎癥狀態下PMN從血管移入組織中，加重對組織的損傷?近期研究

發現，中性粒細胞抑制因子（NIF）作為β2整合素拮抗劑，能阻止PMN與肺毛細血管內皮細

胞的粘附，穩定肺泡毛細血管屏障功能，減少炎癥介質對肺組織的損害?Narinder等研究還

發現，炎癥狀態下，β2整合素與PMN錨定后粘附于單層內皮細胞上，通過增加胞漿內Ca

2+水

平和引起actin重排，導致單層內皮細胞通透性增加?因此，β2整合素負性調節血管屏障功

能，通過促進PMN與血管內皮粘附，引起大量炎癥介質從血管釋放入組織，導致炎癥瀑布的

發生，加重對組織器官的損傷?

3.3 α？υ？β3整合素的調節作用：

α？υ？β3整合素主要表達于人類及嚙齒類動物的內皮細胞，腎小球系膜細胞及足細胞?

內皮

細胞α？υ？β3整合素細胞質主要與血管生長因子受體2（VEGFR2）形成分子復合物參與VE

GF介

導的生理反應?研究發現，α？υ？β3基因敲除小鼠的肺血管內皮通透性升高的機制是通

過增

加肺血管內皮細胞表面VEGFR2的表達，從而增加VEGF的敏感性來實現的?Xiaoxia等[6

]證

實，α？υ？β3胞質尾區Y747磷酸化可明顯抑制VEGF信號通路引起的通透性增高?George

[7]等

研究發現，在肺微血管內皮細胞中，LPS造模后，應用α？υ？β3封閉性抗體，可明顯增加

內皮

細胞通透性?而使用過表達的α？υ？β3腺病毒后，可降低LPS引起肺血管內皮通透性的增

加?

磷酸鞘氨醇（S1P）可降低LPS引起的急性肺損傷（ALI）所導致的血管滲漏，S1P增加血管屏

障功能是通過激活Rac1來實現的?近期研究發現，整合素能調節Rac1及其他Rho GTP酶的活

性，且應用α？υ？β3拮抗劑能破壞S1P引起的內皮屏障功能的增強及actin的形成[7

]?因此A

LI時，α？υ？β3整合素可能通過影響下游S1P引起的Rac1的激活來調節內皮屏障通透性，

減少

炎癥介質從血管釋出，對肺組織起保護作用?另外，研究也證實α？υ？β3整合素可調節

腎小

球濾過屏障?Delma等[8]研究發現，急性腎衰竭時，在腎小球超微結構中可見內

皮細胞腫脹

，腎小球基底膜破壞以及足細胞消失?使用siRNA使足細胞VEGF_A沉默后可通過降低VEGFR2

表達來減少α？υ？β3整合素的激活，導致腎小球濾過屏障損傷，引起蛋白尿與急性腎衰

竭?

體外實驗發現，除足細胞表達的VEGF_A外，血管生成素樣蛋白3也可通過調節腎小球α？υ

？β3整合素途徑來維持腎小球濾過屏障的穩定[9，10]?此外，在人臍靜脈內皮細

胞上應用α？υ？β

3整合素拮抗劑，可引起FAK（Y397和Y576/577），Src（Y418）及VE_cadherin（Y658和Y7

31）磷酸化[11]，α？υ？β3整合素在細胞邊緣重新分配，導致細胞間VE_Cadher

in交互連接打

破，內皮通透性增加?Mingzhang Guo[12]等人研究還發現，纖維蛋白原_r C與微

血管通透

性增高及蛋白滲漏有關，此作用機制是通過α？υ？β3整合素介導的RhoA依賴的信號途徑

實現

的?因此，α？υ？β3整合素可能通過Rho GTP酶家族調節血管屏障功能，減少炎癥介質對

組織器官的損害?

3.4 β4整合素的調節作用：Weiguo Chen等[13]發現，β4整合素作為一種新發

現的血管炎癥應答因子，在LPS

引起的A

LI時能負性調節肺微血管內皮細胞上的MAPK信號途徑，減少炎癥介質IL_6，IL_8的表達，此

作用在保護膿毒癥引起的ALI中尤為重要?進一步將β4整合素基因沉默后，可使LPS造模前

后的肺微血管內皮細胞上ERK1/2，JNK，p38MAPK磷酸化明顯增加，同時IL_6，IL_8 mRNA表

達也增加，加重炎癥反應，血管通透性增加，進一步引起大量炎癥介質釋出，炎癥瀑布的發endprint

生，從而加重膿毒癥對肺組織的損害[14]?C Sun等[15]研究發現，β4整

合素的血管屏障

保護作用是通過對SHP_2的調節實現的?另外有研究發現，β4整合素還參與肝細胞生長因子

增強的血管屏障功能?因此，β4整合素具有血管屏障保護作用，能降低LPS所致的血管屏障

通透性的增高，減少炎癥瀑布反應的發生?

3.5 α？υ？β5整合素的調節作用：

體內研究發現，α？υ？β5抗體可明顯減少膿毒癥大鼠血管滲漏及炎癥介質的釋出，降低

死亡

率?同時，α？υ？β5抗體在人臍靜脈內皮細胞和人肺微血管內皮細胞上可減少LPS引起的

內皮

細胞阻抗增加及細胞骨架應力纖維的形成，從而增強血管屏障功能?Su George等[7]

研究發現，在

LPS引起的ALI模型中，α？υ？β5整合素可調節肺微血管內皮細胞的通透性?研究證實，

應

力纖維的形成是VEGF，轉化生長因子_β（TGF_β）和凝血酶破壞肺血管內皮屏障的重要因素，

而應用α？υ？β5整合素封閉性抗體后，可明顯減少應力纖維的形成，降低VEGF，TGF_β和

凝血

酶引起的肺血管屏障通透性的增高，故抑制α？υ？β5整合素活性后可通過調節下游多個

信號

途徑來改善肺微血管內皮屏障功能，從而減少炎癥介質從血管進入組織，降低對肺組織的損

害?膿毒癥時，VEGF通過激活Src導致血管內皮通透性增高[16]?VEGF對Src的激活

可引起F

AK酪氨酸磷酸化，并與α？υ？β5整合素耦合，形成FAK/α？υ？β5復合物，而在PP

60c_src缺陷小

鼠中發現FAK/α？υ？β5復合物明顯減少，說明該復合物的形成依賴于Src的活化?同時，

PP60c

_src或α？υ？β5整合素基因敲除小鼠，在炎癥介質刺激下可明顯降低VEGF，TGF_β和凝

血酶引

起的血管通透性的增高，而敲除β3整合素基因后，可引起其通透性增加?上述結果表明，

α？υ？β5整合素在膿毒癥時能負性調節血管屏障功能，引起血管通透性增加，大量炎癥

介質進入組織，造成組織器官的損傷?

3.6 α？υ？β6整合素的調節作用：

α？υ？β6作為αν整合素家族一員（α？υ？β1，α？υ？β3，α？υ？β5，α？υ

？β6和α？υ？β8）

主要表達于肺，腎和皮膚組織等處?在炎癥發生時，α？υ？β6整合素表達上調?而抑制

α？υ？β

6整合素表達后，能減少LPS引起的ALI，其作用機制是通過抑制肺微血管內皮細胞上TGF_

β的激活實現的?TGF_β能增加血管內皮通透性，降低肺泡II型細胞上ENaC表達，從而引起

肺水腫的發生?在LPS引起的ALI小鼠模型中，功能性抑制TGF_β與其相關性受體rsTGF_ΒrI

I_Fc結合后，對肺微血管內皮屏障的保護效應與單獨敲除α？υ？β6基因小鼠產生的保護

作用

一致[17]?此外，體內實驗發現，注射LPS后，IL_1β表達明顯增加，IL_1β通過R

hoA_α？υ？β

5/6途徑激活TGF_β，引起肺微血管內皮通透性增加[18]?而應用α？υ？β5/α

？υ？β6封閉

性抗體預處理后能明顯降低LPS引起肺微血管通透性的增加[19，20]?故α？υ？

β6整合素在膿

毒癥時通過激活血管內皮細胞上TGF_β來增加血管屏障通透性，引起炎癥介質釋出及細胞因

子風暴發生，加重對組織器官的損害?

綜上所述，血管內皮細胞存在多個整合素家族成員，各種整合素通過不同信號途徑共同調節

血管屏障功能，有望成為膿毒癥的新的防治靶點?研究已證實，影響血管屏障功能的因素很

多，反應機制也很多，如MAPK信號通路，RhoA/ROCK信號通路等，多種因素間相互影響，互

為因果?整合素究竟如何與其他信號通路相互作用共同參與調節血管屏障功能的具體機制仍

需進一步研究?

參考文獻

[1]Ahmed A. Induction of hemeoxygenase_1 reduces glomerular injury an

d apoptosis in diabetic spontaneously hypertensive rats [J]. Am J Physiol Rena

l Physiol，2012，302（7）：F791-F800.

[2]Shuichi Segawa. Probiotic_Derived Polyphosphate Enhances the Epithelial Ba

rrier Function and Maintains Intestinal Homeostasis through Integrin_p38 MAPK Pa

thway [J]. Plos One，2011，6（8）：1-15.

[3]Manuel A， Silva， Jennifer Jury， et al.Increased Bacterial Translocation inendprint

Gluten_Sensitive Mice Is Independent of Small Intestinal Paracellular Permeabil

ity Defect[J]. Dig Dis Sci，2012，57（1）：38-47.

[4]Britta Engelhardt. β1_Integrin/matrix interactions support blood_brain

barrier integrity[J]. Cerebral Blood Flow & Metabolism，2011，31：1969-1971.

[5]Takashi Osada， Yu_Huan Gu. Interendothelial claudin_5 expression depends on

cerebral endothelial cell_matrix adhesion by b1 integrins[J]. Cerebral Blood

Flow & Metabolism，2011，31：1972-1985.

[6]Xiaoxia Z， West， Nahum Meller. Integrin β3 Crosstalk with VEGFR Accommod

ating Tyrosine Phosphorylation as a Regulatory Switch[J]. PLOS ONE，2012，7（2）：e

31071.

[7]George Su， Amha Atakilit. Absence of Integrin avb3 Enhances Vascula

r Leak in Mice by Inhibiting Endothelial Cortical Actin Formation[J]. Res Cri

Care Med，2012，185：58-65.

[8]Delma Veron，Guillermo Villegas. Acute Podocyte Vascular Endothelial Growth

Factor （VEGF_A） Knockdown Disrupts alphaVbeta3 Integrin Signaling in the Glomeru

lus [J]. Plos One，2012，7（7）：1-13.

[9]Yunling Li. Angiopoietin_like protein 3 modulates barrier properties of hu

man glomerular endothelial cells through a possible signaling pathway involving

phosphatidylinositol_3 kinase/protein kinase B and integrin αVβ3 [J]. Acta

Biochim Biophys Sin，2008，7：459-465.

[10]Wei C. Modification of kidney barrier function by the urokinase receptor

[J]. Nat Med，2008，14（1）：55-63.

[11]Gian Carlo Alghisi. The Integrin Antagonist Cilengitide Activates αVβ3，D

isrupts VE_Cadherin Localization at Cell Junctions and Enhances Permeability in

Endothelial Cells[J].Plos One，2009，4（2）：1-14.

[12]Mingzhang Guo， Dayle Daines. Fibrinogen_γ C_terminal Fragments Induce End

othelial Barrier Dysfunction and Microvascular Leak via Integrin_mediated and Rh

oA_dependent Mechanism[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29（3）：394-400.

[13]Weiguo Chen， Joe G. N. Integrin β4 Attenuates SHP_2 and MAPK Signaling an

d Reduces Human Lung Endothelial Inflammatory Responses[J]. J Cell Biochem，201

0，110（3）：718-724.

[14]Dolinay T， Wu W， Kaminski N， et al. Mitogen_activated protein kinases reg

ulate susceptibility to ventilator_induced lung injury[J]. PLoS One，2008，3：e16

01.

[15]Sun C. Modulation of vascular endothelial cell senescence by integrin β4

[J]. J Cell Physiol，2010，225（3）：673-681.

[16]Su G. Effective treatment of mouse sepsis with an inhibitory antibody tar

geting integrin α？υ？β5[J]. Crit Care Med，2013，41（2）：546-553.

[17]Yuanlin Song， Jean Francois Pittet. Role of Integrin α？υ？β6 in Acute

Lung

Injury Induced by Pseudomonas aeruginosa[J].Infection and Immunity，2008，23（1）：

2325-2332.

[18]Guo H. Integrin alphavbeta 6 contributes to maintaining corneal epithelial

barrier function[J]. Cell Biol Int，2013，37（6）：593-595.

[19]Michael T. Interleukin_1β Causes Acute Lung Injury via α？υ？β5 and α

？υ？β6 Integrin_Dependent Mechanisms[J]. Circ Res，2008，102（7）：804-812.

[20]Sheppard D. Modulation of acute lung injury by integrins[J]. Proc Am Tho

rac Soc，2012，9（3）：126-129.endprint

Gluten_Sensitive Mice Is Independent of Small Intestinal Paracellular Permeabil

ity Defect[J]. Dig Dis Sci，2012，57（1）：38-47.

[4]Britta Engelhardt. β1_Integrin/matrix interactions support blood_brain

barrier integrity[J]. Cerebral Blood Flow & Metabolism，2011，31：1969-1971.

[5]Takashi Osada， Yu_Huan Gu. Interendothelial claudin_5 expression depends on

cerebral endothelial cell_matrix adhesion by b1 integrins[J]. Cerebral Blood

Flow & Metabolism，2011，31：1972-1985.

[6]Xiaoxia Z， West， Nahum Meller. Integrin β3 Crosstalk with VEGFR Accommod

ating Tyrosine Phosphorylation as a Regulatory Switch[J]. PLOS ONE，2012，7（2）：e

31071.

[7]George Su， Amha Atakilit. Absence of Integrin avb3 Enhances Vascula

r Leak in Mice by Inhibiting Endothelial Cortical Actin Formation[J]. Res Cri

Care Med，2012，185：58-65.

[8]Delma Veron，Guillermo Villegas. Acute Podocyte Vascular Endothelial Growth

Factor （VEGF_A） Knockdown Disrupts alphaVbeta3 Integrin Signaling in the Glomeru

lus [J]. Plos One，2012，7（7）：1-13.

[9]Yunling Li. Angiopoietin_like protein 3 modulates barrier properties of hu

man glomerular endothelial cells through a possible signaling pathway involving

phosphatidylinositol_3 kinase/protein kinase B and integrin αVβ3 [J]. Acta

Biochim Biophys Sin，2008，7：459-465.

[10]Wei C. Modification of kidney barrier function by the urokinase receptor

[J]. Nat Med，2008，14（1）：55-63.

[11]Gian Carlo Alghisi. The Integrin Antagonist Cilengitide Activates αVβ3，D

isrupts VE_Cadherin Localization at Cell Junctions and Enhances Permeability in

Endothelial Cells[J].Plos One，2009，4（2）：1-14.

[12]Mingzhang Guo， Dayle Daines. Fibrinogen_γ C_terminal Fragments Induce End

othelial Barrier Dysfunction and Microvascular Leak via Integrin_mediated and Rh

oA_dependent Mechanism[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29（3）：394-400.

[13]Weiguo Chen， Joe G. N. Integrin β4 Attenuates SHP_2 and MAPK Signaling an

d Reduces Human Lung Endothelial Inflammatory Responses[J]. J Cell Biochem，201

0，110（3）：718-724.

[14]Dolinay T， Wu W， Kaminski N， et al. Mitogen_activated protein kinases reg

ulate susceptibility to ventilator_induced lung injury[J]. PLoS One，2008，3：e16

01.

[15]Sun C. Modulation of vascular endothelial cell senescence by integrin β4

[J]. J Cell Physiol，2010，225（3）：673-681.

[16]Su G. Effective treatment of mouse sepsis with an inhibitory antibody tar

geting integrin α？υ？β5[J]. Crit Care Med，2013，41（2）：546-553.

[17]Yuanlin Song， Jean Francois Pittet. Role of Integrin α？υ？β6 in Acute

Lung

Injury Induced by Pseudomonas aeruginosa[J].Infection and Immunity，2008，23（1）：

2325-2332.

[18]Guo H. Integrin alphavbeta 6 contributes to maintaining corneal epithelial

barrier function[J]. Cell Biol Int，2013，37（6）：593-595.

[19]Michael T. Interleukin_1β Causes Acute Lung Injury via α？υ？β5 and α

？υ？β6 Integrin_Dependent Mechanisms[J]. Circ Res，2008，102（7）：804-812.

[20]Sheppard D. Modulation of acute lung injury by integrins[J]. Proc Am Tho

rac Soc，2012，9（3）：126-129.endprint

Gluten_Sensitive Mice Is Independent of Small Intestinal Paracellular Permeabil

ity Defect[J]. Dig Dis Sci，2012，57（1）：38-47.

[4]Britta Engelhardt. β1_Integrin/matrix interactions support blood_brain

barrier integrity[J]. Cerebral Blood Flow & Metabolism，2011，31：1969-1971.

[5]Takashi Osada， Yu_Huan Gu. Interendothelial claudin_5 expression depends on

cerebral endothelial cell_matrix adhesion by b1 integrins[J]. Cerebral Blood

Flow & Metabolism，2011，31：1972-1985.

[6]Xiaoxia Z， West， Nahum Meller. Integrin β3 Crosstalk with VEGFR Accommod

ating Tyrosine Phosphorylation as a Regulatory Switch[J]. PLOS ONE，2012，7（2）：e

31071.

[7]George Su， Amha Atakilit. Absence of Integrin avb3 Enhances Vascula

r Leak in Mice by Inhibiting Endothelial Cortical Actin Formation[J]. Res Cri

Care Med，2012，185：58-65.

[8]Delma Veron，Guillermo Villegas. Acute Podocyte Vascular Endothelial Growth

Factor （VEGF_A） Knockdown Disrupts alphaVbeta3 Integrin Signaling in the Glomeru

lus [J]. Plos One，2012，7（7）：1-13.

[9]Yunling Li. Angiopoietin_like protein 3 modulates barrier properties of hu

man glomerular endothelial cells through a possible signaling pathway involving

phosphatidylinositol_3 kinase/protein kinase B and integrin αVβ3 [J]. Acta

Biochim Biophys Sin，2008，7：459-465.

[10]Wei C. Modification of kidney barrier function by the urokinase receptor

[J]. Nat Med，2008，14（1）：55-63.

[11]Gian Carlo Alghisi. The Integrin Antagonist Cilengitide Activates αVβ3，D

isrupts VE_Cadherin Localization at Cell Junctions and Enhances Permeability in

Endothelial Cells[J].Plos One，2009，4（2）：1-14.

[12]Mingzhang Guo， Dayle Daines. Fibrinogen_γ C_terminal Fragments Induce End

othelial Barrier Dysfunction and Microvascular Leak via Integrin_mediated and Rh

oA_dependent Mechanism[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29（3）：394-400.

[13]Weiguo Chen， Joe G. N. Integrin β4 Attenuates SHP_2 and MAPK Signaling an

d Reduces Human Lung Endothelial Inflammatory Responses[J]. J Cell Biochem，201

0，110（3）：718-724.

[14]Dolinay T， Wu W， Kaminski N， et al. Mitogen_activated protein kinases reg

ulate susceptibility to ventilator_induced lung injury[J]. PLoS One，2008，3：e16

01.

[15]Sun C. Modulation of vascular endothelial cell senescence by integrin β4

[J]. J Cell Physiol，2010，225（3）：673-681.

[16]Su G. Effective treatment of mouse sepsis with an inhibitory antibody tar

geting integrin α？υ？β5[J]. Crit Care Med，2013，41（2）：546-553.

[17]Yuanlin Song， Jean Francois Pittet. Role of Integrin α？υ？β6 in Acute

Lung

Injury Induced by Pseudomonas aeruginosa[J].Infection and Immunity，2008，23（1）：

2325-2332.

[18]Guo H. Integrin alphavbeta 6 contributes to maintaining corneal epithelial

barrier function[J]. Cell Biol Int，2013，37（6）：593-595.

[19]Michael T. Interleukin_1β Causes Acute Lung Injury via α？υ？β5 and α

？υ？β6 Integrin_Dependent Mechanisms[J]. Circ Res，2008，102（7）：804-812.

[20]Sheppard D. Modulation of acute lung injury by integrins[J]. Proc Am Tho

rac Soc，2012，9（3）：126-129.endprint