VEGF與口腔鱗狀細胞癌侵襲轉移相關性的研究進展

陳旭斌 綜述，陳 坤，張鐵柱 審校

(廣東醫(yī)學院，廣東 湛江 524001)

VEGF與口腔鱗狀細胞癌侵襲轉移相關性的研究進展

陳旭斌 綜述，陳 坤，張鐵柱 審校

(廣東醫(yī)學院，廣東 湛江 524001)

口腔鱗狀細胞癌是頭頸部較常見的惡性腫瘤，其侵襲性生長及早期頸淋巴結轉移特性使其預后較差。血管生成與腫瘤浸潤及轉移關系密切，血管內皮生長因子是特異性誘導新生血管形成的細胞因子，不僅促進腫瘤血管生成，還可誘導腫瘤淋巴管形成。近年來，關于VEGF參與口腔鱗狀細胞癌侵襲與轉移的研究備受關注，本文對此做一綜述。

OSCC；VEGF；浸襲；轉移

口腔癌是口腔頜面部常見的惡性腫瘤，其病理類型95%以上為鱗狀細胞癌。口腔鱗狀細胞癌(Oral squamous cell carcinoma，OSCC)的生物學特性主要表現為局部浸潤性生長及頸部淋巴結轉移，而侵襲轉移是導致惡性腫瘤患者死亡的主要原因，雖然人類在分子生物學、放化療及手術方面取得了長足進步，但幾十年來OSCC的五年生存率仍低于50%[1]。目前，對細胞內皮生長因子及其受體的結構特點和生物學特性的研究證實了VEGF(Vascular endothelial growth factor，VEGF)可以增加微血管通透性，促進血管內皮細胞分裂及增殖，參與腫瘤血管和淋巴管的形成。可以說，VEGF與腫瘤生長、侵襲與轉移關系密切。

1 VEGF的研究進展

VEGF是1989年Ferrara等[2]從牛垂體濾泡星狀細胞的體外培養(yǎng)液中首先純化出來的一種能選擇性促進血管內皮細胞分裂的蛋白質并命名。編碼人VEGF的基因長約14 kb，由8個外顯子和7個內含子交替構成，屬血小板源生長因子家族。己知的VEGF家族由7個成員組成：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F以及胎盤生長因子(PIGF)，人VEGF-A的基因位于染色體的6p21，3，其具有增加血管通透性，促進內皮細胞增殖，促進血管生成的功能，被認為是影響血管生成最有力的因素。VEGF-C又稱相關蛋白，其基因位于染色體4q34，對淋巴管增生的誘導及對淋巴細胞內皮進行有效的調節(jié)，因此，VEGF-C與腫瘤轉移密切相關。VEGF-D基因位于染色體Xp22，23，其結構和表達部位與VEGF-C類似，具有促進內皮細胞遷移的作用。VEGF-E和VEGF-F是兩種外源性血管內皮生長因子，VEGF-E也被稱為病毒血管內皮生長因子，VEGF-F是從蛇毒中發(fā)現的血管生長因子。其中VEGF-A通過與受體VEGFR-1、VEGFR-2結合主要作用促進血管生成和增加血管通透性，而VEGF-C、VEGF-D與VEGFR-3結合主要是調節(jié)淋巴管的形成。

2 VEGF與腫瘤侵襲轉移的關系

侵襲轉移是惡性腫瘤獨特的生物學特性，是一個多因素、多步驟、多基因參與的復雜過程，而新生的血管和淋巴管是惡性腫瘤侵襲轉移的前提及基礎，實體瘤的生長分為無血管侵襲前期及血管化侵襲生長期，當實體瘤直徑大于3 mm時，其中心部位生長需要血管供應氧及營養(yǎng)物質，VEGF及其受體表達可促進新生血管形成，為腫瘤的生長、增殖、浸潤及轉移提供基礎。

2.1 VEGF-A與腫瘤相關研究 VEGF-A可以與血管內皮細胞受體進行特異性的結合，進而促進血管內皮細胞進行有絲分裂，導致內皮細胞大量增生，逐漸形成了血管雛形，最后形成新的血管；同時VEGF-A對微血管的作用表現在能夠增強其滲透性，血管滲透性增高后可導致血液成分的外漏，可改變了腫瘤組織周圍的環(huán)境，為其侵襲轉移打下“物質”基礎。Salajegheh等[3]研究證實VEGF-A與VEGF-C可促進甲狀腺癌新的血管及淋巴管形成，并發(fā)現VEGF-A與VEGF-C同其病理分級及淋巴結轉移程度有關；唐智等[4]研究發(fā)現VEGF的表達與鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌的侵犯范圍、組織學分級和淋巴結轉移有關，并發(fā)現VEGF和腫瘤微血管密度(MVD)可以用來評估鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌的進展和預后；Imai等[5]通過實驗證明轉染的脫氧核苷酸(ODNs)可與低氧誘導因子(HIF-1)結合，通過減低VEGF的生成從而有效調控腫瘤的生長及侵襲轉移。

2.2 VEGFCC及VEGF-D與腫瘤相關研究 目前研究認為腫瘤組織周圍淋巴管是為腫瘤細胞提供浸潤和轉移的直接通道，VEGF-C或VEGF-D與其位于淋巴管內皮細胞上的酪氨酸激酶受體VEGFR-3結合后，通過一系列復雜的細胞內信號傳遞，最終引起淋巴管內皮細胞增殖和淋巴管生成。Xie等[6]對人類腫瘤組織的臨床研究發(fā)現，VEGF-C或VEGF-D表達水平與腫瘤患者淋巴結轉移和不良預后相關；杜日昌等[7]對甲狀腺乳頭狀瘤(PTC)研究證實VEGF-C在有淋巴結轉移者比無淋巴結轉移者表達更高，說明VEGF-C與PTC淋巴結轉移有關，發(fā)現VEGF-C還與PTC的MVD相關，說明VEGF-C亦參與了腫瘤的血管的生成，可能通過促進脈管生成引起腫瘤淋巴結轉移。

3 VEGF與OSCC侵襲轉移的關系

OSCC主要生物學行為特點為浸潤性生長，破壞相鄰組織結構，易局部復發(fā)和早期頸部淋巴結轉移。OSCC侵襲轉移的差異除受其組織及解剖結構不同影響外主要受VEGF的調控，VEGF是一個多功能的細胞因子，能夠刺激內皮細胞的遷移和分裂，改變它們的基因表達模式，促進血管形成，并抑制細胞的凋亡和衰老。

3.1 VEGF單因素影響OSCC侵襲轉移的研究 金曉明等[8]研究發(fā)現VEGF可使OSCC細胞穿透硝酸纖維素膜基質的能力增強，同時VEGF可以降低OSCC細胞彼此間同質性粘附，能夠誘導OSCC細胞的侵襲能力增強。馮正虎等[9]以D2-40作為淋巴管內皮細胞標志物，檢測OSCC組織中淋巴管生成情況，結果顯示OSCC組織淋巴管主要分布于腫瘤邊緣區(qū)(腫瘤間質)，呈不同程度的擴張狀態(tài)，淋巴管密度明顯高于正常組織，且淋巴結轉移陽性組的淋巴管密度較無淋巴結轉移者明顯增加，從而證明VEGF-C與OSCC的侵襲轉移有關；同時Jaiswal等[10]通過ELISA實驗研究OSCC組織和血清中VEGF的水平，發(fā)現VEGF與OSCC的TNM分期及病理分級有關，因而認為VEGF與OSCC的侵襲轉移有關。

3.2 VEGF多因素影響OSCC侵襲轉移的研究 有研究證明VEGF-C與環(huán)加氧酶-2(COX-2)可誘導OSCC的周圍淋巴結生成，呈正相關，并促進其頸部淋巴結的轉移[11]；而Li等[12]認為血管生成素-2 (Ang-2)及VEGFR-3是血管生成與淋巴管生成的主要調控者，與OSCC侵襲轉移密切相關；Kammerer等[13]研究發(fā)現，VEGF的單核苷酸多態(tài)性(SNP)+936 Tallele與-2578 C/A單獨或與其他SNPs一起可調控OSCC的進展，影響OSCC的侵襲轉移；胡振宇[14]研究證實組織蛋白酶D(Cath-D)能促進VEGF-C和VEGF-D的表達，促進淋巴管的生成，進而促進OSCC的轉移。Nakazato等[15]用RT-PCR技術檢測VEGFs在OSCC細胞系(HSC-2，HSC-3，HSC-4及OSC-19)中的表達情況，結果發(fā)現VEGF-A及VEGF-C在HSC-2和OSC-19兩個OSCC細胞系中的表達高于其他細胞系，并發(fā)生周圍淋巴結轉移。

3.3 抑制VEGF及血管形成在OSCC治療中的作用 VEGF及VEGFR在腫瘤新生血管生成及淋巴管形成過程中起主導作用，已有多項研究表明VEGF的遺傳多樣性可以用作抗-VEGF治療的潛在的預測性的生物標志物[16-18]。有學者通過口腔癌的動物模型發(fā)現，以VEGF為靶因子的抗血管生成的基因治療具有顯著的抗腫瘤細胞增殖和抑制腫瘤血管生成的效果[18]；Harada等[17]通過細胞和動物實驗發(fā)現千金藤素可以通過抑制促血管生長的VEGF和白介素8 (IL8)的表達來抑制口腔鱗狀細胞癌的生長及其新血管生成；Li[19]通過抑制血管生成的關鍵步驟來研究VEGF2受體分子的抗癌效果，他們認為通過分子靶向腫瘤脈管系統，VEGF2受體分子可提高腫瘤細胞對放射線的敏感度。Kang等[20]研究認為組蛋白去乙酰化酶抑制藥曲古抑菌素抑制細胞生長及浸潤，阻斷細胞周期，誘導體外培養(yǎng)的人舌鱗狀細胞癌細胞的凋亡，并認為通過抑制HIF1α和VEGF曲古抑菌素有望成為抗腫瘤血管生成的藥物。

4 展望

切斷或控制影響腫瘤細胞生長的內外環(huán)境因素是抑制腫瘤侵襲轉移的根本方法，針對VEGF及VEGFR的靶向研究對揭示人類OSCC血管生成的機制及抗腫瘤血管生成靶向藥物的研發(fā)都具有重大臨床實用價值，且隨著對腫瘤血管形成過程認識的深入以及新檢測技術的完善，篩選出能夠反映抗VEGF藥物療效的預測因子，靶向VEGF及VEGFR的腫瘤抗血管生成治療有望成為治療OSCC的新策略。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2014.18.1066

2014-03-30)

陳 坤。E-mail：zjchenkun@126.com