肺癌早期診斷進展

張立國 劉廣杰 趙俊敏

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，其病死率居惡性腫瘤首位。盡管肺癌的治療手段日新月異，但其5年生存率僅14.1%。統計資料［1］顯示肺癌的預后與診斷時的臨床分期密切相關，0期患者術后的5年生存率可達90%以上，Ⅰa期患者術后5年生存率為60%，而Ⅱ～Ⅳ期患者5年生存率則從40%下降到5%以下，由此可見肺癌早期診斷直接影響著患者的預后。近年來，肺癌早期診斷取得了許多進展，本文就此做一綜述。

1 影像學進展

1.1 胸部X線(CxR)檢查 CxR檢查由于經濟、無創，是體檢篩查肺癌的首選手段，而CxR檢查的誤漏診率達50% ～90%［1］。由于CxR敏感性為大約直徑1 cm以上的結節性病變，此時腫瘤細胞數已達到109以上，且可能已經侵犯了支氣管上皮和血管上皮，故對肺癌早期診斷的作用有限。

1.2 螺旋CT(spiral CT，SCT)SCT采用螺旋掃描，掃描速度快，一次屏氣即可完成，消除了呼吸運動偽影，減少了心臟搏動對鄰近組織結構的影響，可以任意層厚重建，三維立體重建可以更準確顯示瘤灶內部結構、瘤灶-肺交界帶的情況以及增強前后變化，可準確發現小于2～3 mm的病灶。Swensen等［2］研究結果表明SCT發現NSCLC的平均大小為17 mm，且62%為I期肺癌，較痰細胞學更能早期診斷肺癌。

1.3 低劑量螺旋CT(LDSCT)LDSCT對肺內小結節的檢出率有較高的敏感性，美國、日本等已將此項技術用于肺癌篩查研究。Henschke等［3］應用 LDSCT對1000例高危人群(＞60歲，吸煙指數＞200年支)進行每年篩查，為期10年，I期肺癌檢出率達80%以上，檢出率遠遠高于胸部X線(15%)。Chong等［4］對≥45歲的6 406名無癥狀者進行LDSCT篩查，肺癌的檢出率為0.36%(23/6 406)，研究表明LDSCT可用于無癥狀人群的早期肺癌篩查。Diederich等［5］對817例無癥狀志愿者進行LDSCT檢查加用靶向HRCT或局部靶重建，發現肺癌11例，經病理證實7例為Ⅰ期。可見在LDSCT的基礎上加用靶向高分辨率CT或局部靶重建，更有利于早期發現肺癌。

1.4 正電子發射體層掃描(PET)PET利用轉化細胞能過度蓄積F18標記二磷酸果糖(FDG)的原理，探測正電子放射核素在機體中的分布狀況，提供局部組織代謝的信息，對腫瘤進行定性定位診斷。PET應用于肺癌早期診斷，其敏感性為95%，但由于一些炎癥細胞也可以蓄積FDG，特異性僅為85%。Fischer等［6］對30例CT掃描發現的肺內小結節及PET檢測FDG攝取較高者行手術治療，取得組織學標本送病理檢查，發現10例為惡性。因此，Fischer等［6］認為CT發現的肺內小結節，可進一步行PET檢查，以早期發現肺癌，避免僅憑CT診斷而按良性病變處理。

1.5 PET-CT PET-CT是將CT和PET安裝于同一機器、同一檢查床、同一處理工作站，對CT提供的高分辨率解剖信號和PET所提供的生化信息，進行準確匹配融合，不僅能夠顯示病灶與周圍組織結構的關系，而且對FDG異常濃聚部位進行準確定位。Aquino等［7］對45例NSCLC患者130枚縱隔和肺內淋巴結分別經CT、PET和PET/CT用圖象融合進行了分析，結果表明PET-CT更有助于提高肺癌早期診斷率并且能顯著提高肺癌患者的放射學分期。

2 纖維支氣管鏡(broncho fibroscope，BF)進展

BF的應用是肺癌診斷的一大進步，白光支氣管鏡(WLB)是臨床最常用的肺癌定位定性診斷工具。主要用于中心型肺癌的篩查與早期診斷，檢出率可達95%以上;對周圍型肺癌亦可經BF穿刺獲得組織學和細胞學標本，但檢出率僅有50%，BF刷檢結合鉗檢的陽性率達90% ～93%，但癌前病變方面受到限制，檢出率不足 30%［8］。

熒光纖維支氣管鏡(LIFE)亦稱為激光激發熒光支氣管鏡，用于肺癌的早期診斷，明顯提高了對癌前病變及原位癌的敏感性。Hirsch等［8］通過對55例高危人群進行LIFE和WLB的對比研究，發現LIFE對癌前病變更敏感(68.8%∶21.9%)。

3 痰細胞學檢查進展

3.1 痰細胞學檢查 痰細胞學檢查自1930年應用于臨床，目前已廣泛用于肺癌的診斷，Thomas等［9］研究發現通過痰細胞學普查診斷的肺癌14%為原位癌，74%為Ⅰ期肺癌，提高了早期肺癌的檢出率，通過痰細胞學檢查診斷的肺癌患者5年生存率達54.4%，遠高于經癥狀或X線檢查診斷者。

3.2 薄層液基細胞學技術(liquid based cytology technique，LCT) 近年來液基細胞學技術被應用于痰細胞學檢查，在取材、細胞分離涂片、背景以及細胞結構觀察上均較傳統的方法有很大改進，大大提高了陽性率和準確性。吳廣平等［10］研究發現，LCT法對SCLC的診斷率顯著高于傳統涂片法，LCT與傳統涂片法聯合應用對肺癌的診斷率可高達85.1%，明顯優于傳統涂片法(63.4%)。

3.3 計算機輔助圖像分析技術 計算機輔助圖像分析技術可以區分肉眼只能部分或不能分辨的癌前病變或浸潤癌細胞核內DNA的分布等，把痰細胞學檢查對O/I期肺癌的診斷敏感性提高到75%，對于腺癌的敏感性可提高到85%，特異性達90%，為肺癌早期診斷提供了新的技術支持［9］。

4 腫瘤標志物檢測進展

4.1 胃泌素釋放肽前體ProGRP)和神經元特異性烯醇化酶(NSE) ProGRP和NSE是近年來發現的SCLC的腫瘤標志物，楊拴盈等［11］研究發現檢測ProGRP診斷 SCLC的特異性為88.89%，敏感性為73.02%。聯合檢測ProGRP+NSE診斷SCLC的特異性為66.67%，敏感性達84.13%。NSE存在于神經內分泌細胞和神經元腫瘤中，診斷SCLC的特異性為65%～80%，敏感性為 40% ～70%。提示檢測ProGRP、NSE，尤其是ProGRP+NSE可能更適用于肺癌高危人群的篩查，作為SCLC早期檢測指標。

4.2 細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)CYFRA21-1是存在于肺癌、食管癌等上皮起源的腫瘤細胞的胞質中的細胞角蛋白19的兩個片段21和1，是NSCLC的腫瘤標志物，尤其對肺鱗癌。姚群峰等［12］研究結果顯示肺癌患者血清中CYFRA21-1陽性率達64.15%，顯著高于良性病患者及健康人。Nakayama等［13］根據Youden指數推算各標志物的診斷能力得出，CYFRA21-1是肺癌早期診斷的最佳單一指標。

4.3 p53抗體 正常人的血清中無p53抗體，如果臨床檢測p53抗體陽性，應高度疑診為惡性腫瘤。p53抗體在肺癌患者血清中陽性表達率為46.1%～148.68%，在I期肺癌中p53抗體陽性率為65.21%，由此認為p53抗體可以成為臨床診斷肺癌的有效指標［14］。

4.4 惡性腫瘤特異性生長因子(TSGF) 薛建平等［15］研究發現TSGF是肺癌早期診斷的一種頗具臨床價值的檢測指標，敏感性為 82.5%，特異性為96.2%，正確率為91.7%。認為如果將TSGF檢測與臨床表現以及影像學資料結合起來，并且動態觀察TSGF的變化，可望進一步提高肺癌早期診斷率。

4.5 端粒酶 正常的體細胞中一般檢測不到端粒酶活性，而在惡性腫瘤細胞中端粒酶活性異常增高。研究發現端粒酶在肺癌組織、肺癌患者支氣管脫落細胞和支氣管肺泡灌洗液(BALF)中具有很高的陽性檢出率，并且端粒酶表達水平隨支氣管上皮細胞異常程度有升高的趨勢，提示端粒酶可成為肺癌早期診斷的手段之一［16］。

5 基因方面進展

5.1 p53基因突變和k-ras基因突變 p53基因結構和表達異常是肺癌最常見的分子改變，SCLC中p53基因突變率為80%左右，NSCLC中約為60%。ras基因家族與肺癌的發生發展預后有明顯關系，15% ～20%的NSCLC存在ras基因的點突變，在腺癌中則為20% ～30%，而SCLC中很少發現ras基因突變。Mao等［17］對15例痰細胞學檢查陰性而后發展為肺癌的患者凍存痰標本進行PCR產物序列分析，發現8例在確診為肺癌前1個月～13個月細胞學檢查陰性時痰液中已有p53、ras基因突變，說明該檢測方法可作為肺癌臨床前期早期診斷的有效方法。

5.2 抑癌基因甲基化 抑癌基因的啟動子異常甲基化可作為肺癌早期診斷和高危人群篩查的分子標志物。姚群峰等［12］檢測結果顯示肺癌組p16基因甲基化陽性率達71.70%，特異性達88.90%;當與 CYFRA21-1聯合檢測時，可顯著提高敏感性(89.80%)和陰性預測值(77.30%)，降低漏診率，應用于早期肺癌篩查具有積極意義。汪洋等［18］應用微流控芯片技術檢測血漿中p16基因異常甲基化，進一步提高了其敏感性和特異性。

5.3 FHIT基因 FHIT基因是1996年發現的一個新的候選抑癌基因，在早期肺癌的發生中起重要作用。Sozzi等［19］首次用RT-PCR方法分析了59例肺癌患者的FHITmRNA，發現80%SCLC和40%NSCLC存在FHIT基因的MRNA轉錄異常，76%存在FHIT等位基因的雜合缺失。汪雨來等［20］研究發現在NSCLC患者的血漿DNA和肺癌組織中都可檢測到FHIT基因D3S1300位點的LOH，血漿DNA中FHIT基因的變異率為47%～92%，與非肺癌患者存在顯著差異。說明FHIT基因可作為早期診斷肺癌的一個新指標。

5.4 核不均一核糖核蛋白(HnRNPs) 在多種疾病狀態下HnRNPs均有異常表現，其中A/B亞類與肺癌關系密切。Fielding等［21］研究發現在肺癌與癌前病變患者的BALF中，HnRNPA2/B1的陽性率遠高于細胞學檢查的陽性率;hnRNPA2/BI表達上調診斷癌前病變及肺癌的敏感性及特異性分別為96%和82%，明顯高于細胞學檢查。目前，在日本，檢測hnRNPA2/Bl過表達診斷亞臨床肺癌的價值已得到證實，現正在努力改進其敏感性。

5.5 基因芯片 Goodwin等［22］以正常組織作對照，用基因芯片對3例肺癌基因表達進行了研究。發現有18條基因呈異常表達，其中12條為高表達，大于或等于正常組織表達的兩倍;另6條為低表達，為正常組織表達的1/5或更少。Wang等［23］用基因芯片測定了肺鱗狀細胞癌的基因表達，同樣發現有基因高表達，且出現新基因。由于基因芯片可以在患者未出現癥狀前進行精確診斷，將為肺癌的早期診斷開辟新的途徑。

6 其他

6.1 納米免疫磁性分離技術(IMS) 納米免疫磁珠的誕生為腫瘤細胞生物診斷提供了先進的分離手段，王曉光［24］等應用納米免疫磁珠檢測早期肺癌循環血中腫瘤細胞，研究顯示I期肺癌患者聯合應用納米IMS和免疫細胞化學染色法檢測CK細胞，陽性率明顯高于單純免疫細胞化學染色法，納米IMS為發現早期肺癌微轉移、監測腫瘤復發和判斷肺癌預后提供了一個切實可行的有效途徑。

6.2 呼吸氣體檢測 呼吸氣體檢測是采用服用同位素標記的藥丸配合光譜分析儀器檢測人體呼吸氣體中揮發性有機化合物(VOC)的成分變化，以反映相應組織細胞的代謝改變。Phillips等［25］根據呼吸氣體成分在色譜儀上峰值分布區域所占的比例不同，發現22種VOC在肺癌和非肺癌之間存在明顯差別，即使I期肺癌也有較高的敏感性(81.3%)和特異性(100%)。Phillips等［25］在原有的研究基礎上，嘗試建立一個包括9種VOC成分的預測模型，通過呼吸氣體檢測肺癌診斷可達到較高的敏感性(89.6%)和特異性(82.9%)，該方法用于肺癌高危人群的篩查有重要意義。

6.3 唾液酸測定 似學紅等［26］研究發現，肺癌患者的唾液酸含量明顯高于健康人，通過進一步分析發現其唾液酸含量與癌細胞分型有關，鱗癌＞腺癌＞低分化癌。這充分說明了唾液酸測定對肺癌早期診斷的價值。經過進一步實驗證明，經手術及其他治療后肺癌患者體內唾液酸含量下降，從而反映了唾液酸測定還可以用于監測肺癌患者的病情進展、預后、轉移或復發等情況。

綜上所述，肺癌早期診斷已經取得了很大進展，現代醫療技術的發展為肺癌早期診斷提供了許多新的檢測手段，傳統檢測技術與新技術的結合進一步提高了肺癌早期診斷的敏感性和特異性。臨床上應重視肺癌早期癥狀，注重對高危人群進行體檢篩查，對可疑者要作相關檢查以期實現肺癌的早期診斷和早期治療，提高肺癌患者生存期。

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