肝樣腺癌4例

黃明敏 郭愛斌 陳曉琳 孫 琦

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院病理科，江蘇南京 210008

肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma，HAC）是臨床上少見的一種消化道癌，它同時具有腺癌和肝細胞癌樣分化特征，血清甲胎蛋白（alpha fetopmtein，AFP）升高是其一個常見表現。 國外在1970 年首次報道了胃腺癌，特征包括血清AFP 升高并伴有肝轉移[1]。1985 年Ishikura 等[2]針對原發性的具有AFP 生成且為肝分化的胃癌提出了“胃肝樣腺癌”的定義。 HAC 已經陸續在多個臟器有所報道，如膽囊、肺、膀胱、食管、胰腺、腹膜、空腸、結腸、直腸、腎、腎盂、輸尿管、卵巢、子宮和十二指腸乳頭[3]。 本文就南京大學醫學院附屬鼓樓醫院（以下簡稱“我院”）收治的4 例肝樣腺癌患者的臨床資料進行分析，幫助臨床和病理醫生對該腫瘤提高認識，現報道如下：

1 病例資料

1.1 病例一

患者，男，74 歲，入院前半個月感到乏力易疲憊，時有右上腹不適，體位變動時頭暈，有跌倒史，于2013 年10 月30 日入院。 入院檢查：查體無明顯異常；AFP 108.7 ng/mL；血紅蛋白（Hb）87 g/L；乙肝抗原、丙肝抗體陰性。1 周后AFP 值增加1 倍，Hb 下降為60 g/L。腹部核磁共振成像（MR）顯示胃壁增厚，肝內多發占位。 腹部CT（圖1 a）：胃小彎胃壁不規則增厚；胃周、腹腔內及腹膜后多發腫大淋巴結； 肝臟多發轉移瘤。胃鏡檢查：胃癌，胃多發息肉。病理（圖2 a）：胃竇肝樣腺癌。 診斷：胃肝樣腺癌伴肝轉移，Ⅳ期（T3，N1，M1）。

入院后化療一療程（28 d），具體方案為：白蛋白納米紫杉醇（商品名：凱素，生產廠家：美國American Biosceince，Ine，批號：C104005）100 mg+5%葡萄糖，靜脈滴注，第1、8、15 天，S-1（商品名：替吉奧膠囊，生產廠家：江蘇恒瑞，批號：110505）40 mg，口服，2 次/d，第1～5、8～12、15～19 天。 常規給予埃索美拉唑注射液（商品名：耐信，生產廠家：阿斯利康制藥公司，生產批號：20091314）40 mg,靜脈滴注，3 次/d，抑酸治療。 化療初期患者伴有輕度消化道反應， 化療期間，AFP達到13 931.80 ng/mL。 化療結束4 d 后，患者出現腹部疼痛劇烈伴出汗，右上腹明顯，且右上腹漲滿，壓痛明顯，結合腹部CT（圖1 b）考慮為肝癌結節破裂。 對癥支持治療后，患者病情一度穩定。但1 周內再次發作劇烈腹痛，伴血壓、血氧下降，經搶救無效于2013 年12 月29 日死亡。

1.2 病例二

患者，女，60 歲，入院前持續性腹痛24 d，并伴隨排便困難，于2009 年1 月16 日收入院。入院檢查：腹部平片顯示腹部個別氣液平；CT 提示（圖1 c）結腸局限增厚伴軟組織團塊影，腹膜后淋巴結腫大；腫瘤指標：AFP 正常，CEA 316.00 ng/mL；CA199 ＞1000 U/mL。診斷：不全性腸梗阻。

行右半結腸切除術，結腸肝區可見一7 cm×7 cm腫塊，質硬，與周圍粘連；周圍可探及若干腫大淋巴結。 病理（圖2 b）：升結腸肝樣腺癌。 轉院后接受2 個療程XEloX 化療，具體如下：奧沙利鉑（商品名：樂沙定，生產廠家：杭州賽諾菲，生產批號：09122811）100 mg+5%葡萄糖水，靜脈滴注，第1 天；卡培他濱（商品名：希羅達，生產廠家：上海羅氏，生產批號：2007302）2500 mg/m2，口服，第1～14 天，21 d 為1 個療程，總共化療42 d。 一般情況差，于2009 年3 月5 日出院，4 個月后死亡。

1.3 病例三

患者，男，55 歲，入院前納差7 個月余，上腹隱痛1 個月余，于2013 年5 月27 日入院。 入院檢查：查體無明顯異常；胃鏡顯示胃體中上部及胃角廣泛不規則隆起，質硬，組織脆，易出血；上腹部CT（圖1 d）提示胃小彎臨近胃竇部腫瘤，伴胃周、胰周及腹膜后多發淋巴結轉移，肝臟多發囊腫；腫瘤指標：AFP 920.8 ng/mL，CEA 1.17 ng/mL。 診斷：胃體腺癌。

因患者腫瘤彌漫，無法分離，僅行胃周淋巴結活檢術，病理顯示為胃肝樣腺癌。術后患者一般情況可，于2013 年6 月13 日出院，出院后止痛治療，4 個月后死亡。

1.4 病例四

患者，男，65 歲，體檢CT 顯示肝占位于2011 年7月4 日入院。 入院檢查：AFP 10.06 ng/mL； 乙型肝炎后肝硬化。 剖腹探查術中發現病灶位于后腹膜，侵犯肝右后葉并緊貼右肝靜脈，肝臟其他部位未發現轉移性子灶，確診為后腹膜腫瘤。病灶大小為10.0 cm×8.0 cm×6.5 cm，病灶內有骨樣成分，有包膜，快速病理提示惡性腫瘤有少量肝細胞成分。 術后病理診斷低分化腺癌，結合免疫組化考慮為后腹膜肝樣腺癌（圖3 a、b）。

在全肝血流阻斷下行腫瘤切除術，手術順利，術后經ICU 呼吸循環支持后，繼續保肝、支持對癥治療。恢復良好。 2011 年7 月20 日出院。 患者出院后自行服用中藥，3 個月后AFP 升至163 894.0 ng/mL，7 個月后死亡。

圖1 肝樣腺癌患者CT

圖2 肝樣腺癌病理HE 染色

圖3 肝樣腺癌免疫組化染色（400×）

2 討論

HAC 是一種臨床上比較少見的腺癌，特征是同時具有腺癌和肝細胞癌樣分化。 胃是肝樣腺癌最常發生器官，發病率為胃癌的0.17%～0.73%[4-5]。 1987 年國內首次報道[6]，無獨特臨床癥狀，容易造成漏診或誤診。

2.1 臨床特點

HAC 的發病率低，這與臨床醫生對該病認識不足有關。 HAC 好發于老年男性，男女之間比例為2.3∶1。常發部位主要是胃（83.9%），也發生于膽囊（3.7%）、子宮（3.2%）、肺（2.3%）和膀胱（1.8%）等其他器官[7]。沒有獨特的臨床癥狀，主要以消化道癥狀如腹痛、嘔吐、黑便或食欲不振等為主要表現[8-9]，較少引起人們注意。因而發現時多已屬晚期，是HAC 治愈率低的重要原因。

以胃肝樣腺癌為例，它與普通胃癌的許多臨床特征相似，但也有一些有別于一般胃癌的特征：首先，血AFP 升高，本組病例中3/4 出現AFP 升高。Ishikura 等[2]認為高濃度AFP 的HAC 是癌細胞向肝細胞結構分化的結果。 文獻報道HAC 患者血清AFP 升高其一項重要臨床表現，同時也是HAC 與普通腺癌不同的地方[10-11]。 但也有報道稱HAC 患者血清AFP 處于正常水平[12]。因此認為AFP 升高是HAC 的其中一個重要表現而不是必備特征。其次，肝樣腺癌的預后差，本組4 例患者生存期均＜1 年。 Su 等[7]統計分析了2001～2011 年發表資料，得出肝樣腺癌患者的生存中值是12 個月。

2.2 組織病理學特征

HAC 具有獨特的組織學特點，可同時觀察到腺癌區和肝樣分化區，兩者之間相互移行過渡。 腺癌區主要表現為管狀或乳頭狀腺癌，而肝樣分化區類似于低分化肝細胞性肝癌，表現為瘤細胞形態不規則、胞漿豐富、嗜酸性的大細胞排列呈梁索狀、島狀或實體型結構，間質血供豐富。腫瘤細胞核仁常明顯，核分裂像易見，并可見瘤巨細胞。部分癌細胞胞漿內、外形成PAS 染色陽性的嗜酸性玻璃樣小體，部分向肝細胞分化的癌細胞甚至出現膽汁分泌、脂肪變性現象，電鏡下癌細胞形成類似毛細膽管樣結構[13]。 同時免疫組織化學證實該區域表達肝細胞標志物，如肝細胞石蠟單克隆抗體-1（HepPar1）、AFP 等[14]。 本組4 例病理均符合以上組織學特點和免疫組化表型。

2.3 診斷與鑒別

肝樣腺癌中，肝樣分化細胞通常隱藏在癌組織深處，且僅占其小部分比例，通過胃鏡和活檢較難檢出肝樣分化細胞，肝樣腺癌通常是在術后病理學檢查中的才能得到確診。鑒別診斷包括[4]：①肝外組織原發的低分化癌，如胃腸道原發的低分化腺癌，組織學局部區域亦可呈現梁狀或島狀排列，但免疫組化不表達肝細胞標志物（如HepPar1 等），并且該部分患者實驗室檢查極少有血清AFP 的異常升高[15]。②原發性肝細胞性肝癌累及周圍臟器或轉移，此類患者常繼發于病毒性肝炎且大多合并肝硬化，因此臨床病史、實驗室、影像學和術中所見均能幫助確定腫瘤來源，并且原發性肝細胞肝癌極少出現與管狀、乳頭狀腺癌混合的病理組織學改變。

2.4 治療

國際上就HAC 還沒有有效的治療策略，其中腫瘤根治術依然是首選。 對于肝樣腺癌，手術應在原發癌灶切除的基礎上，同時將肝轉移灶和周圍淋巴結進行徹底清除，這是患者能有較好預后的關鍵。 據陳福真等[16]的報道，在對伴有肝轉移的HAC 患者進行胃切除以及十二指腸吻合根治術的同時進行肝移植術，術后實施CFAM 方案化療，檢查結果顯示血清AFP 處于正常范圍，且無復發證據。對于HAC 的化療藥物的選擇，文獻報道顯示，目前臨床上主要采用5-氟尿嘧啶，因藥物在HAC 表現出的敏感性與普通消化道癌不同，所以針對HAC 化療藥物的探討對患者的治療預后有很積極的意義[17]。 在本組資料中，化療對存活時間影響并不大。 與普通腫瘤相比，HAC 的預后差，并且存活時間短，但臨床上認為對患者實施手術治療依然具有積極的意義。

現針對大樣本或者長期HAC 患者預后的臨床資料還沒看到報道，結合本文4 例以及文獻資料，總結出影響預后的主要原因包括：①術前術后AFP 值的變化；②病灶是否出現轉移。此外，術后病理結果是判斷患者預后好壞的一個關鍵。

綜上所述，本文就4 例肝樣腺癌的臨床資料和文獻復習進行總結，得出：HAC 臨床癥狀與普通消化道癌類似，很難被早發現，組織病理學特征獨特，是術后確診的主要參考指標。 臨床上檢測血清AFP 水平，對于患者能得到及早治療具有積極意義。而關鍵是提高臨床醫生對此病的認識程度。

[1] Bourreille J，Metayer P，Sauger F，et al. Existence of alpha feto protein during gastric-origin secondary cancer of the liver [J]. La Presse Medicale，1970，78（28）：1277-1278

[2] Ishikura H，Kirimoto K，Shamoto M，et al.Hepatoid adenocarcinomas of the stomach. An analysis of seven cases [J].Cancer，1986，58（1）：119-126.

[3] Ye MF，Tao F，Liu F，et al.Hepatoid adenocarcinoma of the stomach：a report of three cases [J]. World Journal of Gastroenterology，2013，19（27）：4437-4442.

[4] Baek SK，Han SW，Oh DY，et al. Clinicopathologic characteristics and treatment outcomes of hepatoid adenocarcinoma of the stomach，a rare but unique subtype of gastric cancer [J]. BMC Gastroenterology，2011，11：56.

[5] Gao YB，Zhang DF，Jin XL，et al. Preliminary study on the clinical and pathological relevance of gastric hepatoid adenocarcinoma [J]. Journal of digestive diseases，2007，8（1）：23-28.

[6] 王孝廉.胃的肝樣腺癌[J].山西醫藥雜志，1987，16（6）：4.

[7] Su JS，Chen YT，Wang RC，et al. Clinicopathological characteristics in the differential diagnosis of hepatoid adenocarcinoma：a literature review [J]. World Journal of Gastroenterology，2013，19（3）：321-327.

[8] Caruso RA，Basile F，Fedele F，et al. Gastric hepatoid adenocarcinoma with autophagy-related necrosis-like tumor cell death：report of a case [J]. Ultrastructural Pathology，2006，30（4）：301-307.

[9] Cappetta A，Bergamo F，Mescoli C，et al. Hepatoid adenocarcinoma of the colon：what should we target?[J]. Pathology Oncology Research，2012，18（1）：93-96.

[10] Wu QY，Wan XY，Xie X，et al. Endometrial hepatoid adenocarcinoma：a rare cause of elevated serum alpha-fetoprotein[J].Journal of Obstetrics and Gynaecology research，2014，40（3）：873-877.

[11] Ahn JS，Jeon JR，Yoo HS，et al. Hepatoid adenocarcinoma of the stomach：an unusual case of elevated alphafetoprotein with prior treatment for hepatocellular carci noma[J].Clinical and Molecular Hepatology，2013，19（2）：173-178.

[12] Haninger DM，Kloecker GH，Bousamra M，et al. Hepatoid adenocarcinoma of the lung：report of five cases and review of the literature [J]. Mod Pathol，2014，27（4）：535-542.

[13] Fukunaga M，Fujiwara Y，Naito Z. Hepatoid carcinoma with serous component of the fallopian tube：a case report with immunohistochemical and ultrastructural studies [J]. Int J Gynecol Pathol，2006，25（3）：233-237.

[14] Osada M，Aishima S，Hirahashi M，et al. Combination of hepatocellular markers is useful for prognostication in gastric hepatoid adenocarcinoma [J]. Human Pathology，2014，45（6）：1243-1250.

[15] 姚敏，楊燕，姚登福，等.循環血單核細胞GPC-3mRNA和甲胎蛋白對肝癌診斷與轉移監測的潛在價值[J].臨床肝膽病雜志，2012，28（10）：777-781.

[16] 陳福真，李濱，許東輝.肝移植治療胃肝樣腺癌肝轉移一例[J].中華器官移植雜志，2006，27（9）：566-567.

[17] Yasui W，Oue N，Sentani K，et al. Transcriptome dissection of gastric cancer：identification of novel diagnostic and therapeutic targets from pathology specimens [J].Pathology International，2009，59（3）：121-136.