右美托咪定對心肺轉流下行冠狀動脈搭橋術患者腦損傷的減輕作用

姜 晨 曹德權 陳艷平

湖南省長沙市湘雅二醫院，湖南長沙 410011

心肺轉流術（cardiopulmonary bypass，CPB）也稱 體外循環，是利用一系列特殊人工裝置將回流的靜脈血引流到體外，經人工方法進行氣體交換，調節溫度和過濾后，輸回體內動脈系統的生命支持技術。 常用于需阻斷心臟血液循環的心臟直視手術，使切開心臟提供無血手術野進行心內操作。 而冠狀動脈搭橋術（coronary artery bypass grafting，CABG）常用于冠狀動脈嚴重狹窄的患者，臨床上是在心肺轉流術下進行，因建立了體外的循環，可能會造成中樞神經系統（central nervous system，CNS）的損傷，即腦損傷，是心肺轉流術冠狀動脈搭橋術嚴重的并發癥，體現在術后患者精神神經功能的改變，會影響患者的預后、轉歸及生活質量。謝立剛等[1]調查發現有3%～6%的體外循環術后患者出現明顯的腦功能缺陷，神經精神檢查發現腦損傷率可高達60%～70%， 大概30%的患者在術后6 個月仍有癥狀存在。

右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，研究表明，右美托咪定具有抗焦慮、抗交感神經活動、鎮痛鎮靜的作用，是臨床麻醉鎮靜輔助藥物的首選，且能節儉全身麻醉藥物的用量[2-4]。侯冠峰等[5]、呂鵬等[6]暫在動物研究中發現，右美托咪定對腦缺血缺氧的神經損傷有保護作用。 Herrmann 等[7]、劉楠等[8]研究認為，動態檢測血清中S-100 蛋白B 亞型（S-100B）和神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE） 是判斷早期腦損傷的最特異性的生化指標，可作為CNS 損傷的檢測指標。 本研究旨在觀察右美托咪定對心肺轉流術下冠狀動脈搭橋術中患者NSE 及S-100B 蛋白水平的影響， 探討其對手術患者腦損傷的保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010 年10 月～2013 年10 月于湖南省長沙市湘雅二醫院擇期心肺轉流術下行冠狀動脈搭橋術患者80 例，男42 例，女38 例，年齡50～70 歲，平均（63±5）歲，所有患者血氣分析、電解質、血紅蛋白均正常。術前均無高脂血癥、心內膜炎、神經免疫系統疾病及精神病病史，簡明精神狀態評估量表（MMSE）評分均＞24 分。 排除肝、腎、肺功能異常者。 根據紐約心臟病協會心功能分級標準[9]，心功能Ⅱ、Ⅲ級，未曾服用對免疫系統有影響藥物。 所有患者隨機雙盲均分兩組，實驗組及對照組每組40 例。 兩組患者在性別、年齡、男女比例、心肺轉流術時間方面比較差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。 見表1。 本研究經醫院倫理學委員會批準，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者的一般資料比較情況

1.2 麻醉方法

所有患者均于術前30 min 肌內注射嗎啡0.2 mg/kg及東莨菪堿0.3 mg/kg。 實驗組微量靜脈注射泵輸注負荷劑量右美托咪定1 μg/（kg·h）（江蘇恒瑞醫藥股 份 有 限 公 司， 規 格2 mL ∶200 μg， 生 產 批 號：10082534，國藥準字H20090248），泵注15 min，隨后以0.5 μg/（kg·h）維持至手術結束。 對照組以同劑量同方式泵注0.9%的氯化鈉溶液，維持至手術結束。 負荷劑量后進行麻醉誘導。

麻醉誘導： 使用舒芬太尼靜注誘導1 μg/kg，以1 μg/（kg·h）維持；以0.12mg/kg 維庫溴銨誘導，0.1mg/（kg·h）靜注維持。氣管插管連接麻醉機提供O2，維持呼末CO2分壓（EtCO2）為35～40 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）。心肺轉流術使用Jostna 2000 型人工心肺機及膜式氧合器，動脈端配置微栓過濾器。進行非搏動性灌注，流量為2.2～2.4 L/（m·2min），平均動脈壓維持在50～80 mm Hg。鼻咽溫度最低為28℃， 復溫至38℃后停止， 平衡在37.5℃。

1.3 觀察指標

于麻醉誘導后心肺轉流術開始前（T1）、心肺轉流術結束時（T2）、術后6 h（T3）、術后24 h（T4）、術后48 h（T5）5 個時間點抽取橈動脈血及頸內靜脈球部血行血氣分析， 并留2 mL 頸內靜脈血， 離心機離取血清測定NSE 和S-100B 蛋白。 用單克隆放射免疫分析（Prolifigen NSE IRMA）檢測NSE；采用單克隆雙位點免疫發光法（Sangtec 100）測定血清S-100B 蛋白。 觀察T1、T2、T3、T4頸內靜脈血氧飽和度（SjvO2）、腦動-頸內靜脈血氧含量差（Ca-jvO2）、動脈血氧飽和度（PaO2）、腦氧攝取率（CEO2）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0 統計學軟件進行數據分析， 計量資料數據用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗，組內比較用雙因素方差分析；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者NSE 水平比較

兩組患者在T1時NSE 水平比較， 差異無統計學意義（P ＞0.05），均在T2時已上升，T3達到最高峰，T4開始下降。 兩組在T2、T3、T4、T5與T1比較，均升高，差異有統計學意義（P ＜0.05）；實驗組各時間點NSE 水平明顯低于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P ＜0.05）。 見表2。

2.2 兩組患者S-100B 蛋白水平比較

兩組在T1時S-100B 蛋白水平比較，差異無統計學意義 （P ＞0.05），T2時均達到最高峰，T4時開始下降，T5時恢復至正常范圍 （＜0.5 μg/L）， 且實驗組T5已恢復至正常。 與T1比較，兩組患者S-100B 蛋白水平在T2、T3、T4時均升高， 差異均有統計學意義 （P ＜0.05）。 實驗組各時間點濃度明顯低于對照組，兩者比較，差異均有統計學意義（P ＜0.05）。 見表3。

表2 兩組患者血清神經元特異性烯醇化酶水平比較（μg/L，）

表2 兩組患者血清神經元特異性烯醇化酶水平比較（μg/L，）

注：與本組T1 比較，#P ＜0.05；與對照組同期比較，*P ＜0.05；NSE：神經元特異性烯醇化酶；T1：心肺轉流術開始前；T2：心肺轉流術結束時；T3：術后6 h；T4：術后24 h；T5：術后48 h

組別 例數 T1 T2 T3 T4 T5實驗組對照組40 40 2.23±0.92 2.14±0.81 3.92±1.77#*4.37±2.02#5.23±0.39#*5.61±1.64#4.12±0.91#*4.52±1.27#3.31±0.82#*3.64±1.22#

表3 兩組患者S-100B 蛋白水平比較（，μg/L）

表3 兩組患者S-100B 蛋白水平比較（，μg/L）

注：與本組T1 比較，#P ＜0.05；與對照組同期比較，*P ＜0.05；T1：心肺轉流術開始前；T2：心肺轉流術結束時；T3：術后6 h；T4：術后24 h；T5：術后48 h

組別 例數 T1 T2 T3 T4 T5實驗組對照組40 40 0.30±0.12 0.29±0.11 0.92±0.77#*1.17±1.02#0.68±0.39#*0.91±0.64#0.41±0.12#*0.64±0.32#0.37±0.13 0.41±0.11

2.3 兩組患者不同點的腦氧代謝指標

T1時， 兩組SjvO2、Ca-jvO2、PaO2、CEO2比較無明顯差異（P ＞0.05），心肺轉流術開始并進行冠狀動脈搭橋術時 （T2、T3），SjvO2均升高，T2時Ca-jvO2均降低，且實驗組的SjvO2、PaO2明顯高于對照組，而CajvO2明顯較對照組低，兩組比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。 而PaO2在T2、T3時均較T1明顯升高，且實驗組的PaO2明顯高于對照組，兩組比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）；CEO2在T2點時，較T1降低，且在T2、T3時實驗組明顯低于對照組， 兩組比較差異有統計學意義（P ＜0.05）。 見表4。

3 結論

心肺轉流術下行冠狀動脈搭橋術中，由于非生理性灌注、栓塞等作用，導致患者腦組織局部產生缺血缺氧性損傷，從而導致患者在術后發生不同程度腦損傷。 右美托咪定是一種新型的高選擇性α2腎上腺受體激動劑，具有極強的特異性及針對性，對α2腎上腺受體的親和力比可樂定高8 倍， 其治療性能較高，對不同年齡，包括兒童鎮靜均具安全性[10]，是臨床上首選的鎮靜治療藥物。 右美托咪定在鎮靜的同時，還具有一定的順行性遺忘作用，其根據劑量依賴性獨具清醒鎮靜性能， 使患者可在較深的鎮靜狀態中被喚醒，利于術中產生更好的合作性[11]。 陸斌等[12]及Abdallah等[13]研究表示靜脈輸注右美托咪定可以延長羅哌卡因的蛛網膜下腔阻滯的感覺及運動阻滯時間，且對感覺阻滯作用強于運動阻滯， 使得患者舒適度高。 Cho等[2]及趙義等[14]研究表示，右美托咪定能有效地預防氣管插管的應激反應，穩定圍麻醉期患者的血流動力學，從而減少患者圍麻醉期發生心腦血管事件。 故其在麻醉中越來越受到了重視，最近關于右美托咪定具有腦缺血再灌注損傷的保護作用的研究越來越熱，大量在大鼠身上的研究發現，右美托咪定能夠減輕大鼠短暫性整體或局部腦缺血后的神經損傷，表明其具有神經保護功能，且可能對缺血再灌注損傷所造成大鼠的學習記憶功能障礙有保護作用[15-17]。

表4 兩組患者不同時點的腦氧代謝指標（）

表4 兩組患者不同時點的腦氧代謝指標（）

注： 與本組T1 比較，#P ＜0.05； 與對照組同期比較，*P ＜0.05；1 mm Hg＝0.133 kPa；SjvO2：頸內靜脈血氧飽和度；Ca-jvO2：腦動-頸內靜脈血氧含量差；PaO2：動脈血氧飽和度；CEO2：腦氧攝取率；T1：心肺轉流術開始前；T2：心肺轉流術結束時；T3：術后6 h；T4：術后24 h

組別 SjvO2（%） Ca-jvO2（mmol/L） PaO2（mm Hg） CEO2（%）實驗組T1 T2 T3 T4對照組T1 T2 T3 T4 65.75±4.21 70.20±4.54#*79.05±2.67#*62.83±5.24#*49.03±9.12 25.23±8.35#*52.43±8.25#*49.35±8.25#*133±65 188±33#*230±47#*134±56#*36.24±9.35 28.32±8.24#*39.64±9.52#*37.21±6.35#*65.83±4.32 67.46±6.25 76.24±4.79 56.24±3.52 50.01±8.44 33.13±5.75 57.64±7.32 49.24±7.89 132±59 157±36 213±33 132±45 37.93±7.65 34.53±7.25 42.75±8.36 38.93±7.25

神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是二聚體酶，是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，存在于神經組織和神經內分泌組織中。 NSE在腦組織細胞的活性最高，在神經元損傷時釋放入細胞外液[18]。 S-100 蛋白是1965 年Moore[19]首先在牛腦組織中發現的一類分子量較小的鈣結合蛋白， 只有9～13000 kDa。其中S-100B 蛋白主要集中在雪旺氏細胞及神經膠質細胞中，有96%存在于腦皮質中，被認為是神經膠質的標記蛋白，作為腦的特異性蛋白。 正常的成年人及≥8 歲年長兒童血漿中S-100B 蛋白含量均小于0.05 μg/L。 Herrmnan 等[7]研究認為S-100B是目前判斷早期腦損傷的最特異性生化指標。 谷興華等[20]與劉全樂等[21]認為檢測血清NSE 和S-100B 的水平可早期判斷體外循環術后腦損傷的程度，并可以動態觀察NSE 和S-100B 的濃度變化，來預測腦損傷的發展趨勢，體外循環術后血清NSE 和S-100B 的濃度水平越高，術后腦損傷程度越嚴重。 張挺杰等[22]研究顯示， 心肺轉流術后血清NSE 水平在血清NSE 水平在術終、術后12、24 h 顯著升高，其測定時間窗為術終至術后24 h。 血清S-100B 蛋白水平僅在術終顯著升高，測定時間以術終為佳。

本研究在心肺轉流術結束時、術后6 h、術后24 h測定血清NSE 與S-100B 蛋白均較基礎狀態升高，兩組NSE 在術后6 h 達到最高峰，S-100B 蛋白在心肺轉流術結束達到最高峰。且實驗組各點濃度明顯低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。說明血清NSE與S-100B 蛋白心肺轉流術在后，明顯升高，并分別在術后6 h 及心肺轉流術結束時達到最高值，說明心肺轉流術雖然采取了低溫保護腦組織措施，但對腦組織仍存在一定程度的損傷； 實驗組明顯低于對照組，說明右美托咪定能降低心肺轉流術下行冠狀動脈搭橋術的腦損傷。

大量研究發現，SjvO2、Ca-jvO2、PaO2、CEO2指標均準確地反映出患者的腦血含氧量及腦氧代謝[23-25]。 本研究心肺轉流術開始并進行冠狀動脈搭橋術時，心肺轉流術開始并進行冠狀動脈搭橋術時，SjvO2均升高，T2時Ca-jvO2均降低，且實驗組的SjvO2、PaO2明顯高于對照組，Ca-jvO2、CEO2明顯較對照組低，兩組比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。由此看出，右美托咪定能降低患者的腦代謝率，提高腦內血氧飽和度。 且在研究期間， 兩組患者各時點的SjvO2均大于50%，說明兩組患者在整個麻醉過程中，都沒出現明顯的腦氧供需失衡，且減輕心肺轉流術中造成的神經腦損傷。

綜上所述，右美托咪定能夠降低心肺轉流術下行冠狀動脈搭橋術中患者的NSE 及S-100B 蛋白水平，降低患者的腦代謝率，提高腦內血氧飽和度，對因心肺轉流術冠狀動脈搭橋術所引發的腦損傷有一定的保護作用。 由于本研究觀察例數偏少，且所用的右美托咪定劑量單一，有關大樣本研究右美托咪定對心肺轉流術下行冠狀動脈搭橋術中患者的NSE 及S-100B 蛋白水平影響， 及其劑量與NSE 及S-100B 蛋白水平的量效關系，仍有待進一步研究。

[1] 謝立剛，胡小琴，吳新民.心血管手術后早期神經精神并發癥的調查[J].中國循環雜志，2001，10（5）：369-371.

[2] Cho JS，Kim S，Shin S，et al.Effects of Dexmedetomidine on changes in heart rate variability and hemodynamics during tracheal intubation [J]. Am J Ther，2014，5（14）：12-14.

[3] 陳彬，但穎之，姜虹.小劑量右美托咪定在口腔頜面部腫瘤患者經皮氣管擴張術中的鎮靜鎮痛效果[J].上海醫學，2012，35（8）：671-674.

[4] 佟凱.右美托咪定輔助全身麻醉患者的鎮靜及全身麻醉藥物的節儉作用[J].中國當代醫藥，2014，21（1）：122-123.

[5] 侯冠峰，陳曉蓉，承韶輝，等.右美托咪定對大鼠腦缺血-再灌注損傷的影響[J].江蘇醫 藥，2013，39（13）：1508-1510.

[6] 呂鵬，陳克研，周錦，等.右美托咪定對大鼠腎缺血/再灌注損傷保護作用的研究[J].實用藥物與臨床，2013，16（11）：1001-1004.

[7] Herrmann M，Ebert AD，Galazky I，et al. Neurobehavioral outcome prediction after cardiac surgery：role of neurobehavioral markers of damage to neuronal and glial brain tissue [J]. Stroke，2000，31：645-650.

[8] 劉楠，吳清玉，孫立忠，等.主動脈手術圍術期腦損傷監測指標的變化及其臨床意義[J].中華胸心血管外科雜志，2007，23（6）：386-388.

[9] 葉任高.內科學[M].北京：人民衛生出版社，2001：159.

[10] Plambech MZ，Afshari A. Dexmedetomidine in the pediatric population：a review [J]. Minerva Anestesiol，2014，5（14）：53-55.

[11] 王彬榮，趙暉，蘇小花，等.右美托咪定復合瑞芬太尼用于腦功能區膠質瘤切除術中喚醒麻醉的臨床觀察[J].現代腫瘤醫學，2014，22（4）：914-917.

[12] 陸斌，吳安生，張序忠，等.右美托咪定對羅哌卡因蛛網膜下腔阻滯的影響[J].臨床麻醉學雜志，2014，30（4）：404-405.

[13] Abdallah FW，Abrishami A，Brull R.The facilitatory effects of intravenous dexmedetomidine on the duration of spinal anesthesia：a systematic review and meta-analysis[J].Anesth Analg，2013，117（1）：271-278.

[14] 趙義，譚洪婧，馬世穎，等.鹽酸右美托咪定超前鎮靜對高血壓患者氣管插管應激反應的影響[J].中國現代醫藥雜志，2014，16（3）：61-62.

[15] 林生.右美托咪定對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用及機制[D].濟南：山東大學，2013.

[16] Paris A，Mantz J，Tonner PH，et al.The effects of dexmedetomidine on perinatal excitotoxic brain injury are mediated by the alpha2A-adrenoce-ptor subtype[J].Anesth Analg，2006，102（2）：456-461.

[17] Ma D，Ra jakumaraswamy N，Maze M.alpha2-Adrenoceptor agonists：shedding light on neuroprotection [J]. Br Med Bull，2005，31（71）：77-92.

[18] 曾賓，張安生，李桂成，等.高滲鹽液對心肺轉流豬血漿S100 蛋白的影響[J].臨床麻醉學雜志，2008，24（2）：154-156.

[19] Moore B. A soluble protein characteristic of the nervous svsytem[J].Biochem Biophys Res Commum，1965，19（6）：739-744.

[20] 谷興華，張供，張希全，等.血清蛋白B 亞型和神經元特異性烯醇化酶對早期判斷體外循環術后腦損傷的意義[J].中華醫學雜志，2007，87（14）：975-977.

[21] 劉全樂，滕金亮，邢珍，等.右美托咪定對心肺轉流瓣膜置換術患者S100β 蛋白和神經元特異性烯醇化酶的影響[J].臨床麻醉學雜志，2013，29（8）：752-754.

[22] 張挺杰，王祥瑞，杭燕南，等.老年患者冠狀動脈搭橋術后血清NSE 和S-100β 蛋白水平的變化[J].臨床麻醉學雜志，2004，20（12）：707-709.

[23] 韓智紅，任學軍，王云龍，等.攜帶式遠程實時心電監測儀在心律失常診斷中的應用[J].北京生物醫學工程，2013，32（6）：613-617.

[24] 楊坤渹. 右美托咪定對體外循環下心臟瓣膜置換術患者腦損傷的保護作用[J].重慶 醫學，2014，43（1）：67-68，71.

[25] 黃燦，農紹漢.先天性心臟病嬰幼兒體外循環時動脈血氧分壓與腦損傷的關系[J].實用兒科臨床雜志，2011，26（13）：1039-1041.