MTX聯合艾拉莫德治療難治性類風濕關節炎的臨床觀察

張家永 郭 進 沈 潔 阮希成 陳 雱

（福建醫科大學附屬閩東醫院風濕科，福建 福安 355000）

MTX聯合艾拉莫德治療難治性類風濕關節炎的臨床觀察

張家永 郭 進 沈 潔 阮希成 陳 雱

（福建醫科大學附屬閩東醫院風濕科，福建 福安 355000）

目的 研究甲氨蝶呤聯合艾拉莫德對難治性類風濕關節炎的療效及安全性，并與甲氨蝶呤聯合羥氯喹、柳氮磺吡啶進行對照。方法 86例難治性類風濕關節炎患者隨機分為實驗組和對照組，實驗組用甲氨蝶呤聯合艾拉莫德治療，對照組用甲氨蝶呤聯合羥氯喹、柳氮磺吡啶治療，療程24周；對兩組在12、24周時的療效進行評估。結果 兩組在12、24周時均能顯著改善臨床癥狀和實驗指標，12周時臨床療效比較無統計學意義，24周時臨床療效比較有統計學意義，提示甲氨蝶呤聯合艾拉莫德對難治性類風濕關節炎遠期療效比甲氨蝶呤聯合羥氯喹、柳氮磺吡啶好。甲氨蝶呤聯合艾拉莫德其耐受性與甲氨蝶呤聯合羥氯喹、柳氮磺吡啶無明顯差別。結論 甲氨蝶呤聯合艾拉莫德是難治性類風濕關節炎有效的治療方案，且較安全。

類風濕關節炎；艾拉莫德；治療；有效性

類風濕關節炎（RA）為一種累及大小滑膜關節的系統性自身免疫性疾病。本病呈全球性分布，我國的患病率0.32 %～0.36 %，是造成我國人群喪失勞動力和致殘的主要病因之一[1]。目前臨床治療以長期服用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）和緩解病情抗風濕藥（DMARDs）為主，使RA的預后有了顯著的改善，但對于難治性類風濕關節炎（RRA），單一或兩種常規緩解病情抗風濕藥仍不能有效地緩解病情。我科采用甲氨蝶呤（MTX）聯合艾拉莫德（Iguratimod，T-614）治療難治性類風濕關節炎，取得了一定的短期療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準：本研究的所有觀察對象均為我院2011年1月至2012年12月門診及住院的RA患者，并按照隨機分配原則分到實驗組與對照組。通過回顧性分析，所有患者均符合美國風濕病協會1987年或ACR/歐洲抗風濕聯盟2009年的RA分類標準，臨床資料完備，且均經過非甾體抗炎藥和2種常規緩解病情抗風濕藥（包括MTX和SASP）治療6個月以上或MTX等規范治療1年以上，病情仍處活動期，簡明疾病活動評分（DAS28）高于3.2分。

1.2 排除標準：患者有下列之一者，均不能選入本研究觀察：①1年內有使用任何生物制劑者；②合并有心力衰竭、惡性高血壓、嚴重肝腎損害及血液、內分泌系統疾病患者；③孕婦、哺乳期婦女、急慢性感染、既往有活動性結核病史及惡性腫瘤患者；④年齡在18以下或70歲以上患者；病程在6個月以下、10年以上或有關節強直的患者；過敏體質及對所用藥物過敏者；不能配合治療及精神病患者；⑤未按規定用藥或中斷治療1周以上者。

1.3 一般資料：共86例患者進入臨床觀察，觀察過程中因患者個人原因或藥物不良反應退出觀察研究8例，最后同時符合納入標準、排除標準并完成整個臨床治療觀察過程的患者為78例，下列均為完成臨床觀察的78例患者資料；實驗組：女34例，男7例；年齡20～70歲；病程為0.5～10年。對照組：女32例，男5例；年齡21～67歲；病程為0.5～9年。兩組患者臨床癥狀和血清學指標比較無顯著性差異（P＞0.05）。

1.4 研究方法

1.4.1 治療方法：實驗組給予甲氨蝶呤片（上海新誼制藥廠生產）聯合艾拉莫德片（商品名：艾得辛，先聲藥業有限公司生產）。對照組給予甲氨蝶呤片聯合硫酸羥氯喹片（商品名：紛樂，上海中西制藥有限公司生產）、柳氮磺吡啶腸溶片（商品名：維柳芬，上海中西三維藥業有限公司生產）。服用方法：甲氨蝶呤片15 mg，每周1次；艾拉莫德25毫克/次，每日2次；羥氯喹200毫克/次，每日2次；柳氮磺吡啶片開始500毫克/次，每日3次，每周增加500mg，漸增至1000毫克/次，每日3次。兩組早期均可以服用劑量穩定的糖皮質激素及一種NSAIDs以控制癥狀，并輔以補充葉酸、鈣劑、維生素D、護胃等對癥治療。觀察總療程均為24周。

1.4.2 觀察指標：治療前及治療12、24周時檢測臨床及實驗指標，包括休息痛（目視模擬標尺法（VAS），0～10分）、晨僵時間（由患者自我評估晨起關節僵硬感至緩解消失的時間，以分計）、關節壓痛數（28個關節計）、關節腫脹數（28個關節計）、患者自我評分（VAS評分，0～100分）、醫師對患者病情評分（VAS評分，0～100分）、健康評估問卷（HAQ）以及檢測C-反應蛋白（CRP，用速率散射比濁法Beckman Array 360 System檢測儀檢測）、類風濕因子（RF用免疫比濁法）及抗CCP抗體（ELISA法，試劑盒由德國歐盟醫學試驗診斷有限公司提供）。

1.4.3 療效評價：臨床療效采用ACR制定的ACR20（50）標準，疾病活動程度評價選用DAS28。ACR20（50）標準：要求關節腫脹及壓痛計數改善達20 %（50 %），同時具備下列5個項目中有3個改善達20 %（50 %）：患者的整體評估、醫師的整體評估、患者對疼痛程度評估、功能喪失的程度、急性期反應物（ESR、CRP）的水平。

1.4.4 不良反應：記錄患者的不適表現。每4周測定1次肝、腎功，兩組在實驗前后均進行心電圖及眼科檢查（包括視力、辨色力、視野測定、裂隙燈、眼底鏡檢查）。

1.4.5 統計學處理：用SPSS 13.0統計軟件進行統計學分析。數據用均數±標準差（）表示。觀察上述指標，評價臨床療效及計數資料采用秩和檢驗或χ2檢驗，計量資料采用t檢驗或重復測量單因素方差分析，P＜0.05差異有統計學意義。

2 研究結果

2.1 ACR臨床療效評價：實驗組41例，對照組37例，兩組治療12周后的臨床癥狀、體征和實驗室指標均有好轉，ACR20有效率分別為48.8 %和29.7 %（P＞0.05），ACR50有效率為22 %和13.5 %（P＞0.05）。治療24周后各項指標明顯改善，實驗組和對照組的ACR20有效率分別為82.9 %和48.6 %（P＜0.01），ACR50有效率為63.4 %和37 %（P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后患者實驗室指標的變化比較：實驗組患者在治療24周后實驗室指標CRP、RF明顯下降，抗CCP抗體亦下降。見表1。

表1 兩組治療前、治療24W后實驗室指標變化比較（）

表1 兩組治療前、治療24W后實驗室指標變化比較（）

注：與本組治療前比較：*P＜0.05，#P＜0.01；與對照組治療后比較○P＜0.05，●P＜0.01

組別 n CRP(mg/L) RF(U/L) 抗CCP(RU/mL)實驗組 41治療前 95.17±30.26 724.05±154.37 298.33±68.57 41治療后 23.81±10.24*○ 100.8±35.65#● 57.64±12.55#○對照組 37治療前 90.48±28.00 702.64±121.02 251.58±54.41 37治療后 41.03±19.67* 324.25±63.51* 82.64±19.56*

2.3 兩組治療前后DAS28的比較：兩組患者在治療前DAS28無統計學差異（P＞0.05），治療 24周后兩組患者DAS28均有下降，但實驗組下降更明顯，治療后兩組DAS28評分差異有顯著性（P＜0.05）。兩組治療前與治療24W后DAS28的比較結果為：實驗組（41例）：治療前（6.9±2.7），治療后（2.8±1.5）；對照組（37例）：治療前（6.5± 2.4），治療后（4.1±2.1）。

2.4 不良反應：兩組患者（86例）均無嚴重不良反應發生。實驗組共有3例不良反應；其中肝功能異常1例，加用護肝治療后好轉；白細胞下降2例，對癥處理后恢復正常。對照組5例不良反應，其中惡心、腹脹、食欲不振等消化系統副作用3例，對癥治療后2例癥狀改善，1例退出臨床觀察；肝損害2例，加用護肝治療后好轉；視物模糊1例，退出臨床觀察。兩組均未出現腎功能受損。

3 討 論

類風濕關節炎為一種累及滑膜關節的慢性、進行性、侵蝕性的系統性自身免疫性疾病，關節滑膜慢性炎癥形成侵襲性血管翳，從而破壞軟骨、骨及其周圍組織，最終導致關節功能喪失。由于該病發病率較高，如不早期規范治療，致殘率較高。近年來，隨著研究的深入及醫患的重視不斷提高，早期使用甲氨蝶呤等改善病情抗風濕藥，使RA的療效有了顯著的提高，但是仍有相當部分患者使用目前常用的二聯治療方案仍不能有效地緩解病情。艾拉莫德不僅能抑制IL-1、IL-6、TNF等細胞因子及免 疫球蛋白的產生[2]，同時抑制COX-2，而不影響COX-1[3]，其抑制COX-2 的IC50是吲哚美辛的60倍，與以往的DMARDs 相比起效迅速、效果好、不良反應更小[4-5]，且對其他DMARDs藥物無效的患者亦有效[6]。甲氨蝶呤（MTX）和羥氯喹（HCQ）、柳氮磺吡啶（SASP）是目前國內外公認的治療類風濕性關節炎有肯定療效的藥物，是治療自身免疫性疾病的常用藥，亦是較為安全的藥物，所以本研究以此三種緩解病情抗風濕藥聯用作為對照，以觀察甲氨蝶呤聯合艾拉莫德在治療難治性類風濕關節炎的效果及安全性。

本臨床研究結果顯示，兩組難治性RA患者在治療后患者的休息痛、晨僵時間、關節腫脹和關節壓痛改善明顯，患者的自我評價亦明顯改善，CRP、RF和抗CCP抗體也明顯下降，達到ACR20和ACR50緩解的比例在12周時兩組比較無統計學意義，提示在用藥的前12周實驗組與對照組治療效果基本相同，但24周后，實驗組達到ACR20和ACR50緩解的比例顯著高于對照組，表明實驗組在遠期療效上優于對照組。進一步比較兩組治療前后DAS28的變化，發現兩組DAS28均下降，與治療前比較均有統計學意義。根據本研究結果，MTX聯合艾拉莫德在治療難治性RA有效，且優于MTX聯合HCQ、SASP常規三聯治療，但本藥對 RA患者改善疾病病情的遠期療效及延緩骨質破壞方面的療效，還需進一步研究觀察。根據國內外相關艾拉莫德的臨床研究報道，艾拉莫德相關的不良反應發生率較輕微，主要是氨基轉移酶、白細胞減少 胃部不適 納差 皮疹，多數不良事件無需停藥，僅對癥治療后好轉。本研究顯示，艾拉莫德是安全有效的治療RA的藥物，尤其適合對難治性類風濕關節炎患者，將為類風濕關節炎的治療提供新的方法。

[1] 粟占國.類風 濕關節炎在我國的低 認 知度 和 高致 殘率 不容忽視[J].中華醫學雜志,2009,89(27):1873-1875.

[2] Mucke HA.Iguratimod:a new disease-modifying antirheumatic drug[J].Drugs Today,2012,48(9):577-586.

[3] Tanaka K,Yamaguchi T.Pharmacological properties and clinical efficacy of the synthetic[J]. Nihon Yakurigaku Zasshi,2012,140(6): 285-292.

[4] Hara M,Abe T.Efficacy and safety of iguratimod compared with placebo and salazosulfapyridine[J].Mod Rheumatol,2007,17(1):1-9.

[5] 滕 佳 臨,呂良敬,鮑 春 德,等.艾 拉 莫德 治療 類 風 濕關節炎 多中心隨機雙盲安慰劑對照研究[J].中華風濕病學雜志,2007,11(8): 462-465.

[6] Ishiguro N,Yamamoto K.Concomitant iguratimod therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses[J]. Mod Rheumatol,2013,23(3):430-439.

R593.22

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：1671-8194（2014）01-0098-02