低分子肝素聯(lián)合依達(dá)拉奉治療進(jìn)展型腦梗死的療效觀察

尹魁明

（山東昌邑市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，山東 昌邑 261300）

低分子肝素聯(lián)合依達(dá)拉奉治療進(jìn)展型腦梗死的療效觀察

尹魁明

（山東昌邑市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，山東 昌邑 261300）

目的 探討依達(dá)拉奉和低分子肝素（LMWH）聯(lián)合治療急性進(jìn)展型腦梗死的療效。方法 將160例急性進(jìn)展型腦梗死患者隨機(jī)分為聯(lián)合治療組和對照組各80例。2組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上均給予LMWH 5000 U腹部皮下注射，每12 h 1次。連用14 d。聯(lián)合治療組再給予依達(dá)拉奉30 mg加入生理鹽水100 mL靜脈滴注，每天2次，連用10 d。分別于治療前和治療后進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評分（NDS）及凝血功能檢查。結(jié)果 聯(lián)合治療組的總有效率（85 %）明顯高于對照組（65 %）（P＜0.05）；2組治療后NDS改善顯著（P＜0.01），血漿纖維蛋白原含量、凝血功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。聯(lián)合治療組出現(xiàn)輕度血轉(zhuǎn)氨酶1例、尿素氮升高2例，未經(jīng)相應(yīng)治療，均短期內(nèi)恢復(fù)正常。結(jié)論 依達(dá)拉奉聯(lián)合LMWH治療急性進(jìn)展型腦梗死效果顯著，有助于改善神經(jīng)功能，無明顯不良反應(yīng)。

依達(dá)拉奉；低分子肝素；腦梗死，急性進(jìn)展型

自2010年10月至2013年6月我院應(yīng)用依達(dá)拉奉聯(lián)合低分子肝素鈣治療進(jìn)展型腦梗死患者80例，現(xiàn)將療效觀察報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

全部病例均為2010年10月至2013年6月收治的患者，均符合如下標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合全國第四屆腦血管病會議制定診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并且全部病例均做頭顱CT檢查排除腦出血。②癥狀在發(fā)病24 h后仍在進(jìn)展。③無出血性病史和出血傾向者；血小板計數(shù)＞80×109/L。④用藥治療血壓＜180/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。⑤無嚴(yán)重全身疾病，無昏迷。

1.2 一般資料

入選患者共160例，隨機(jī)分為治療組和對照組，其中治療組80例，男42例，女38例。年齡52～74歲，平均（63.21±10.3）歲，合并高血壓35例，2型糖尿病12例；對照組80例，男44例，女36例。年齡51～72歲，平均（62.67±10.89）歲，合并高血壓37例，2型糖尿病10例，兩組年齡、既往史及神經(jīng)功能缺損積分，差異無顯著性（P＞0.05）。

1.3 方法

治療組：采用依達(dá)拉奉30 mg加入生理鹽水100 mL中靜滴，2次/天，連用14 d。和LMWH（低分子肝素鈣）5000 U皮下注射，2 次/天（12小時/次），連用10 d。對照組：LMWH（低分子肝素鈣）5000 U皮下注射，2 次/天（12小時/次），連用10 d；兩組在上述治療的基礎(chǔ)上均同時應(yīng)用拜阿司匹林0.1g 1次/日，辛伐他汀20 mg 1次/晚，血塞通500 mg加生理鹽水250 mL靜脈滴注，每日1次。奧拉西坦腦細(xì)胞保護(hù)劑，并根據(jù)整體病情調(diào)整血壓及降低血糖；甘露醇或甘油果糖降腦壓等對癥治療。治療前后查血小板、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）。

1.4 觀察指標(biāo)

按照全國第四次腦血管病學(xué)術(shù)會議通過神經(jīng)功能缺損量表評定[2]，療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：①基本治愈：神經(jīng)功能缺損評分減少90 %～100 %，病殘程度0級；②顯著好轉(zhuǎn)：神經(jīng)功能缺損評分減少46 %～100 %，病殘程度1～3級；③好轉(zhuǎn)：神經(jīng)功能缺損評分減少18 %～45 %；④無變化：神經(jīng)功能缺損評分減少或增加18 %以內(nèi)；⑤惡化：神經(jīng)功能缺損評分增加在8 %以上。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 治療組與對照組神經(jīng)功能缺損評分結(jié)果見表1。

表1 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損評分變化（）

表1 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損評分變化（）

兩組對照，*P＞0.05，**P＜0.01

組別 例數(shù) 治療前 治療后治療組 80 22.1±9.8* 9.7±6.8**對照組 80 21.8±10.2 13.4±8.9

治療前兩組神經(jīng)功能缺損評分相比無顯著性差異（P＞0.05），治療后兩組神經(jīng)功能缺損評分相比有顯著性差異（P＜0.01）。

2.2 兩組血液流變學(xué)變化比較見表2。

表2 兩組治療前后血液流變學(xué)變化比較（）

表2 兩組治療前后血液流變學(xué)變化比較（）

△組內(nèi)治療前后相比有顯著性差異（P＜0.05），△△兩組治療后相比有顯著性差異（P＜0.05）

項目 治療組 對照組治療前 治療后 治療前 治療后紅細(xì)胞比容（%） 53.12±3.22 41.53±1.18△ 53.04±2.7850.87±3.06△△全血黏度比 5.74±0.91 4.38±0.69△ 5.70±0.87 5.43±1.30△△血漿黏度比 1.83±0.26 1.60±0.21△ 1.76±0.34 1.69±0.40△△血小板黏附率( %)33.84±16.8025.83±11.91△33.19±14.8131.41±12.18△△纖維蛋白原(g/L) 4.79±1.92 3.75±0.88△ 4.63±1.74 4.12±1.4△△

2.3 療效觀察

兩組治療結(jié)果見表3。

表3 兩組治療后臨床療效比較[例（ %）]

治療組與對照組比較，P＜0.01有著性差異

2.4 凝血功能變化

兩組治療后血漿Fib含量比治療前顯著降低，血PT值比治療前顯著延長（均P＜0.05），而血PLT、APlrr水平與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組比較，各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組治療后凝血功能的變化（）

表4 兩組治療后凝血功能的變化（）

與治療前后比較，*P＜0.05有著性差異

組別 PLT (×109 /L) PT(s) APTT(s)Fib(g/L)治療組 治療前 174±49 12.1±1.3 33±7 3.8±0.5 n=80 治療后 171±50 13.6±1.4 35±7 2.9±0.4對照組 治療前 178±52 12.3±1.6 34±6 3.8±0.4 n=80 治療前 175±51 13.8±1.4 34±7 2.7±1.5

2.5 不良反應(yīng)

治療組有6例，對照組有8例，出現(xiàn)注射部位皮膚淤斑，未見有消化道出血、腦出血等，未做特殊處理，停藥后自行緩解。治療組1例患者血丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 47.7 U/L，血天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶48.9 U/L，2例血尿素氮（BUN）分別為9.30 mmol/L，10.12 mmol/L，均未停止依達(dá)拉奉治療。停藥后指標(biāo)很快恢復(fù)正常，其他均未發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討 論

目前腦梗死超早期溶栓治療被認(rèn)為是治療腦梗死最有效的方法，但受到時間窗的限制，只能用于發(fā)病6 h以內(nèi)的患者，目前國內(nèi)腦梗死發(fā)病6 h內(nèi)就診者只占15 %[3]，大部分錯過了溶栓時機(jī)，6 h后溶栓加重顱內(nèi)出血的危險，因此進(jìn)展性腦梗死的預(yù)防具有重要臨床意義。進(jìn)展型腦梗死是指局灶性腦缺血癥狀逐漸進(jìn)展，呈階梯式加重，可持續(xù)6 h至數(shù)天[4]，其發(fā)病機(jī)制主要為血栓繼續(xù)發(fā)展或再生，血栓不斷蔓延使原血管閉塞范圍不斷擴(kuò)大或狹窄程度加重是進(jìn)展性腦梗死的主要發(fā)病基礎(chǔ)。溶解栓子，阻止新的血栓形成，盡早改善缺血半暗區(qū)的供血，防止梗死面積擴(kuò)大，挽救“半暗帶”，以恢復(fù)半暗區(qū)腦組織功能，是治療進(jìn)展性腦梗死的關(guān)鍵措施之一。腦梗死是不同病因不同誘因的血管變化或血液動力學(xué)改變的結(jié)局，其變化過程是復(fù)雜的，Marchal等[5]對腦梗死進(jìn)行了PET檢查表明，血管堵塞17 h，仍能檢測可逆缺血腦組織。這為我們積極抗凝從而使血栓溶解，梗死血管再通，搶救缺血組織，恢復(fù)損害的神經(jīng)細(xì)胞功能提供了理論依據(jù)。

低分子肝素（LMWH）近年來廣泛用于腦血管抗凝治療。LMWH是由普通肝素經(jīng)過亞硝酸分解、濃集和純化而得到。其平均相對分子質(zhì)量為4000～6000，具有快速F2a活性。通過增強(qiáng)體內(nèi)纖溶酶活性，降低血小板聚集力的抗血栓及抗凝作用。應(yīng)用血凝測量法（ICU）證實(shí)，LMWH有較強(qiáng)的抗因子Xa和較弱的抗凝血酶（Ⅱa）的作用，體外抗Xa/抗Ⅱa的比值為4∶1。表明其抗凝血作用較強(qiáng)，而出血傾向明顯減少。人皮下注射低分子肝素（LMWH）后可促進(jìn)t-PA的釋放，縮短優(yōu)球蛋白的溶解時間，促進(jìn)纖維蛋白的降解。因低分子肝素（LMWH）對血小板功能的影響明顯少于普通肝素，減輕了出血傾向和血小板減少的副作用[6]。

自由基的產(chǎn)生是缺血性腦損傷過程中的關(guān)鍵因素之一，在缺血性卒中急性期和進(jìn)展期時腦組織嚴(yán)重缺血缺氧，處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，會產(chǎn)生大量自由基，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的清除能力，進(jìn)而引起一系列缺血級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元壞死、凋亡。因此，自由基清除劑是近年來神經(jīng)保護(hù)劑研究的熱點(diǎn)，受到廣泛關(guān)注。依達(dá)拉奉的化學(xué)結(jié)構(gòu)3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮；含親脂基團(tuán)，為脂溶性藥物，具有良好的膜通透性；依達(dá)拉奉是一種新型的自由基清除劑和抗氧化劑，依達(dá)拉奉作為一種新型的自由基清除劑，可治療缺血性腦卒中[7-8]，能直接清除腦缺血后增加的有害的OH-，有效抑制脂質(zhì)自由基的生成，細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化連鎖反應(yīng)，有效抑制氧自由基介導(dǎo)的蛋白質(zhì)、核酸不可逆的破壞作用，通過提供電子清除自由基，使其無害，可早期直接清除腦神經(jīng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和腦血管內(nèi)的自由基，具有阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，抑制遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡，抑制腦內(nèi)白三烯的合成，減輕腦水腫，顯著改善急性缺血性腦卒中的神經(jīng)功能缺損和遠(yuǎn)、近期日常生活能力的作用[9-10]。

本治療組依達(dá)拉奉與低分子肝素鈣二者聯(lián)用，提高了療效。本組試驗(yàn)中有14例患者注射部位，出現(xiàn)皮下淤血，部分患者皮下淤血可能與皮下注射后，按壓不到位有關(guān)；未見其他部位的出血，未做特殊處理，未影響治療；且復(fù)查停藥后自行緩解。本組病例治療后未見肝腎功能損害，無不良事件發(fā)生；保證了醫(yī)療安全。

本組病例說明依達(dá)拉奉聯(lián)合低分子肝素鈣是治療進(jìn)展性腦梗死安全有效的方法，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

[1] 中 華 神 經(jīng) 學(xué) 會.各 類 腦 血 管 病 診 斷 要 點(diǎn)[J].中 華 神 經(jīng) 科 雜志,1996,29(6):379-380.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會全國第四次 腦血管學(xué)術(shù)會議.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評分標(biāo)準(zhǔn)(1995)[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):381-382.

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Therapeutic Effects of Edaravone and Low Molecular Weight Heparin on Patients with Acute Progressive Cenrebrad Infarction

YIN Kui-ming
(No.2 Department of Neurology, Changyi People's Hospital, Changyi 261300, China)

Objective To investigate the therapeutic effect of edaravone and low molecular weight heparin(LMWH)on acute progressive cerebral infarction. Methods Consecutive 160 patients with acute progressive cerebral infarction were randomly divided into union therapy group(n=80)and control group(n=80).The patients in both two groups underwent conventional treatment,and were administrated low molecular weight heparin 5 000 U subcutaneous injection at abdomen,one time every 12 hours,lasted for 14 d.In union therapy group,patients were added with edaravone(30 mg intravenously,twice per day,lasted for 10 d). The neurological functional dificit score(NDS) and clotting function tests were examined and compared between pre and post treatment. Results The total effective mte in union therapy group(85 %)Wag significantly higher than that in the control group(65 %)(P＜0.05).Neurological function dificit score of two groups after treatment improve significantly(P＜0.01).Plasma fibfinogen contents and coagulation function had no statistically significant difference(all P＞0.05)after treatment.In the Union therapy group,there were 1 case with liver transaminases mildly elevated,2 case with blood urea nitrogen elevated.The complication dismissed after without appropriate treatment in short term. Conclusion It demonstrated that combination edaravone with lowmolecular weight bepafin on treating acute progressive cerebral infarction had better thempoutic effect,and it could improve neurological function and no obvious adverse reactions.

Edaravone; Low molecular weight heparin; Cerebral infarction; Acute progressive

R743.3

：B

：1671-8194（2014）01-0008-03