肝門部膽管癌的診治研究進展＊

董祖海 綜述，楊景紅審校

（桂林醫學院附屬醫院肝膽胰外科，廣西桂林541001）

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC）是指起源于肝外左右膽管交匯處附近的膽管細胞癌。在膽管癌中，它比肝內膽管癌或遠端膽管癌所占比例更大。手術仍是該疾病首選治療方式。由于HC診斷及手術方式的發展，HC術后效果及生存率大有提高。本文就HC診斷及治療的進展及相關的觀點作一綜述。

1.1 病理特征 HC的形態特征可分為硬化型（70%），結節型（20%），乳頭型（＜5%）。乳頭型是質軟而脆的組織占據膽管腔，此類型預后較好，硬化性則為膽管壁向內或向周圍環形增厚，結節型是突入膽管腔的致密腫塊，常伴浸潤。腺癌是HC最常見組織學亞型，其他少見的類型包括腸型透明細胞腺癌、黏液癌、鱗狀細胞癌、腺鱗癌、小細胞癌未分化癌、乳頭狀癌、浸潤性癌等。腫瘤長期梗阻膽管可導致肝實質緩慢萎縮，當門靜脈累及時則會導致相應肝段迅速而劇烈的萎縮。淋巴轉移及神經轉移是HC常見的轉移方式，有研究表明膽總管周圍淋巴結最常累及，其次為門靜脈周圍淋巴結，肝動脈及胰十二指腸后淋巴結。神經轉移獨立于淋巴轉移，腫瘤侵犯膽管壁全層后直接浸潤神經，而不是經過血管和淋巴管途徑［1］。

1.2 診斷 引起HC的危險因素包括：原發性硬化性膽管炎、膽道結石、麝貓后睪吸蟲感染、膽總管囊腫、二氧化釷暴露、丙型肝炎病毒感染等。該疾病早期缺乏特異性癥狀，絕大多數患者因黃疸而來就診。診斷HC的困難之一就是辨別出良性病變引起的肝門部狹窄。CT作為目前診斷HC的常用篩查方式，可以提供如腫瘤位置、大小、是否合并膽管擴張和血管侵犯，以及有無腹腔淋巴結轉移及遠隔器官轉移等有利的診斷信息。磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）可顯示膽管是否通暢，腫瘤擴張的程度，及血管周圍淋巴結是否有累及，MRCP在評價浸潤型膽管癌縱向生長程度有獨特的價值。國外有研究表明正電子發生斷層顯像術（PET）對于大于1cm的結節狀膽管癌敏感性為85%，PET可因原發性膽管硬化或支架植入而出現假陽性，檢查結果應仔細分析。國內有研究表明，PET顯像在診斷HC及檢測淋巴結轉移和遠處轉移方面具有重要價值，可作為腫瘤術前可切除性判斷的重要依據［2］。有學者運用計算機輔助手術規劃系統對復雜HC行術前評估，對提高手術的安全性和準確性有重要臨床意義［3］。

1.3 分期 美國癌癥協會TNM分期是常用于HC分期的方式之一。但TNM分期以病理學為基礎對HC是否可切除缺乏指導意義。Bismuth－Corlette分類為：Ⅰ型腫瘤位于左右肝管交匯以下；Ⅱ型腫瘤累及左右肝管交匯處，未累及肝內膽管；Ⅲa型腫瘤位于匯合部并累及右肝管；Ⅲb型腫瘤位于匯合部并累及左肝管。Ⅳ型腫瘤位于左右肝管交匯處同時累及左肝管和右肝管。Bismuth－Corlette分類充分描述腫瘤沿膽管生長的位置，但其缺乏對腫瘤徑向浸潤的描述。紀念斯隆－凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan－Kettering Cancer Center，MSKCC）的T分期反映了腫瘤的可切除性，T1期最高（59%），T3期為0，T分期強調門靜脈受侵及肝葉萎縮的重要性。盡管如此，仍然有人對T分期提出質疑，原因在于T分期制定于一個單一的癌癥研究機構［4］。眾多專家最近推薦一種新的分期方式［4］，這種新的分期融合了HC的解剖、病理及手術特點，它包含腫瘤沿膽管侵犯的范圍、腫瘤直徑、腫瘤宏觀分型、門靜脈侵犯范圍、肝動脈侵犯、預期剩余肝臟體積、淋巴結侵犯程度及是否發生轉移。這種新方式由TNM、Bismuth及日本膽道外科分級綜合而來，但仍需被臨床接納。

2 治 療

2.1.1 術前減黃 HC術前是否需要減黃目前存在爭議，支持者認為減黃的好處在于增加術后殘肝的再生能力，提高患者手術耐受力。黃志強［5］認為當總膽紅素≥400μmol／L而患者情況較差時，手術前應先行減黃。國外傾向于用鼻膽管引流（endoscopic naso－biliary drainage，ENBD）代替經皮肝穿刺引流術（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）［6］。日本研究機構對445例膽管癌患者行PTBD，結果發現穿刺竇道癌腫復發率為5.2%［7］。而韓國的一所研究機對231例患者行PTBD，結果發現穿刺竇道癌腫復發率1.7%［8］，兩組報道中復發率的差異可能由引流管留置的時間及每個患者所置引流管的數量不同導致。Kawakami等［9］對PTBD、內鏡膽道支架植入（EBS）及ENBD 3種方式做出比較，發現10%的PTBD患者出現并發癥，60%EBS患者出現因膽管炎導致支架阻塞，而ENBD患者出現并發癥則較少。國外文獻多推薦使用ENBD方式引流，PTBD在ENBD無法開展的情況下使用，而自膨式支架只在患者失去手術機會時作為姑息性治療［10］。

2.1.2 門靜脈栓塞 1986年國外學者描述使用術前門靜脈栓塞增加殘余肝臟的體積及提高術后肝功能。眾多文獻指出門靜脈栓塞可提高非栓塞肝臟細胞線粒體功能從而加速肝細胞增生，其機制和部分肝切除后類似。目前沒有證據要求HC術前例行使用門靜脈栓塞。國外推薦在患者肝功能正常且預期剩余肝小于總肝的20%時，或者患者有肝功能損害時預期余肝小于總肝40%時術前行門靜脈栓塞［11］。國外報道門靜脈栓塞降低肝切除術后肝衰竭風險及并發癥。也有文獻稱當肝切除量大于肝實質總量的60%時應考慮行術前一側門靜脈栓塞術［12］。

2.2 手術治療 手術是HC最有效的治療方式。手術應盡可能獲得Ro切緣，以及恢復膽腸通暢，解除梗阻。大量文獻指出Ro切緣是影響患者預后的一個重要因素。陰性切緣的患者長期生存時間明顯高于陽性切緣的患者。Natsume等［13］報道當HC處于左側生長時，左三葉切除比左半肝切除能獲得更高的R0切除率，從而提高長期生存率。擴大性肝切除是否包括尾狀葉切除仍是一個話題，Kow等［14］對127位分型為BismuthⅢa或Ⅲb的患者觀察發現：尾狀葉切除組生存時間明顯高于未切除組（64.3個月vs.34.6個月）。由于肝門部特殊的解剖位置，腫瘤侵犯門靜脈時有發生，有學者分析發現行門靜脈切除能達到更高的R0切除率。比較發現門靜脈切除組5年生存率較非切除組明顯升高（65%vs.28%）。為了追求更高的R0切除，術者往往行擴大性切除，但并非切除的范圍越大越好，過多的切除將導致更高的并發癥，從而增加病死率。除此之外，是否有淋巴結轉移、腫瘤的分級和分化及腫瘤的病理學類型也是影響患者預后的重要因素。目前，HC手術切除基本包括肝外膽道切除、肝十二指腸韌帶上血管“骨骼化”及廣泛切除肝十二指腸韌帶上的纖維脂肪、神經、淋巴組織，選擇性肝葉切除，選擇性切除主動脈旁淋巴結［15］。術者盡量達到R0切除，而行R1切除時通過輔助化療和（或）放療后患者的中位生存時間比非手術患者時間要長［16］。術后并發癥包括肝衰竭，出血、感染、膽瘺。國外報道術后病死率從0%～15%不等。死亡的原因多為爆發性肝衰竭和（或）敗血癥。術后復發是HC的一大特征，復發率可達到65%，中位復發時間從12～43個月不等。復發包括局部再發，腹膜、肝、肺轉移性復發等。

2.3 輔助治療 由于HC起病隱匿，部分患者在就診時已失去手術機會。化療成為改變這部分患者預后的重要方式之一。選擇何種敏感的化療藥物是關鍵。目前認為吉西他濱聯合順鉑或奧沙利鉑是最有效的治療方案。隨機對照試驗對400例非切除膽管癌患者觀察發現：吉西他濱聯合順鉑組的中位生存時間明顯高于單獨使用吉西他濱組（11.7個月vs.8.3個月）［17］。一項回顧性研究發現手術聯合吉西他濱輔助治療的患者5年生存率高于單接受手術治療的患者（57%vs.23%）［18］。分子生物靶向治療作為一種新技術在HC治療中有很大的潛力，國外一項研究顯示西妥昔單抗聯合吉西他濱及奧沙利鉑對10%患者有完全緩解作用，對63%患者有部分緩解作用［19］。但目前仍需要大量數據來證實分子生物靶向治療的安全性及有效性。局部外放射治療在HC治療中的作用仍存爭議。有學者回顧性分析了69例HC患者，結果發現行手術治療聯合放射輔助治療組與單行手術治療組生存時間沒有顯著差異。也有數據顯示，手術聯合術中放療及術后放療的患者5年生存率高于單手術的患者。立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）與傳統放療方法相比有精確定位、精確計劃、精確治療的特點，SBRT可將射線精確聚焦于肝門部病灶區，周圍正常組織僅受到可以耐受的小劑量照射，而病灶區可得到根治劑量的照射，這為失去手術機會的患者減輕疼痛，緩解梗阻癥狀，改善生活質量提供途徑。而國外有報道稱行SBRT聯合化療的非手術患者中位生存時間高達33.5個月［20］，即便這些患者同時接受化療，SBRT在非手術治療中的作用仍不可忽視。光動力學治療（PDT）已有30余年，其機制為光敏劑藥物在癌組織中濃度高，光敏劑被激化后通過單線態氧直接殺死腫瘤細胞和激活機體抗腫瘤免疫，及損傷腫瘤相關脈管。已有報道PDT能增加非手術HC患者植入支架通暢時間及患者生存時間，提高生活質量［21］。PDT的不良反應為皮膚光毒性，發生率約為30%，建議接受PDT的患者4周內避免陽光直射。

2.4 肝移植 由于供肝匱乏，肝移植治療HC需要對患者嚴格篩查。早期報道HC患者行肝移植后5年生存率僅10%，術后復發率高。進一步分析認為腫瘤小無其他器官侵犯和淋巴轉移陰性的肝移植患者生存期更長。美國梅奧醫療中心曾建議肝移植術前行45Gy體外照射及靜脈注射5－氟尿嘧啶和口服卡培他濱，嚴格排除有轉移的患者行移植治療。結果顯示，采取該建議后行移植治療的患者5年生存率達73%［22］。有研究機構對199例行肝移植的HC患者分析發現，與患者術后復發相關的因素包括：CA199＞500U／mL，門靜脈受累，肝外存在殘余腫瘤［23］，這為術前篩選患者提供一定的依據。

3 結 語

手術仍是HC最主要的治療方式，在爭取達到根治性手術的同時力爭將姑息手術后并發癥及病死率降到最低。肝移植與其他輔助治療方式給人們帶來了希望但仍需探索和佐證。

［1］李成剛，黃志強，韋立新，等.HC神經浸潤特征的臨床病理學分析［J］.世界華人消化雜志，2008，16（4）：379－384.

［2］谷鑫金，王保富，劉榮.18F－FDG PET／CT在 HC術前評估中的應用［J］.中華醫學雜志，2012，92（20）：1409－1412.

［3］楊世忠，顧萬清，段偉東，等.計算機輔助手術規劃系統在復雜HC根治性切除術中的應用［J］.中華消化外科雜志，2012，11（2）：124－128.

［4］Deoliveira ML，Schulick RD，Nimura Y，et al.New staging system and a registry for Perihilar Cholangiocarcinoma perihilar cholangiocarcinoma［J］.Hepatology，2011，53（4）：1363－1371.

［5］黃志強.肝門部膽管癌外科治療的現狀與展望［J］.中國普外基礎與臨床雜志，2005，12（4）：317－320.

［6］Kawashima H，Itoh A，Ohno E，et al.Preoperative endoscopic nasobiliary drainage in 164consecutive patients with suspected perihilar cholangiocarcinoma：a retrospective study of efficacy and risk factors related to complications［J］.Ann Surg，2013，257（1）：121－127.

［7］Takahashi Y，Nagino M，Nishio H，et al.Percutaneous transhepatic biliary drainage catheter tract recurrence in cholangiocarcinoma［J］.Br J Surg，2010，97（12）：1860－1866.

［8］Hwang S，Song GW，Ha TY，et al.Reappraisal of percutaneous transhepatic biliary drainage tract recurrence after resection of perihilar bile duct cancer［J］.World J Surg，2012，36（2）：379－385.

［9］Kawakami H，Kuwatani M，Onodera M，et al.Endoscopic nasobiliary drainage is the most suitable preoperative biliary drainage method in the management of patientswith hilar cholangiocarcinoma［J］.J Gastroenterol，2011，46（2）：242－248.

［10］Lytras D，Olde Damink SW，Amin Z，et al.Radical surgery in the presence of biliary metallic stents：revising the palliative scenario［J］.J Gastrointest Surg，2011，15（3）：489－495.

［11］Ito F，Cho CS，Rikkers LF，et al.Hilar cholangiocarcinoma：current management［J］.Ann Surg，2009，250（2）：210－218.

［12］Kawasaki S，Imamura H，Kobayashi A，et al.Results of surgical resection for patients with hilar bile duct cancer：application of extended hepatectomy after biliary drainage and hemihepat ic portal vein embolization［J］.Ann Surg，2003，238（1）：84－92.

［13］Natsume S，Ebata T，Yokoyama Y，et al.Clinical significance of left trisectionectomy for perihilar cholangiocarcinoma：an appraisal and comparison with left hepatectomy［J］.Ann Surg，2012，255（4）：754－762.

［14］Kow AW，Wook CD，Song SC，et al.Role of caudate lobectomy in typeⅢa andⅢb hilar cholangiocarcinoma：a 15－year experience in a tertiary institution［J］.World J Surg，2012，36（5），1112－1121.

［15］黃志強.肝門部膽管癌外科治療的現狀與我見［J］.中華實用外科雜志，2007，27（5）：341－346.

［16］Schiffman SC，Reuter NP，Mcmasters KM，et al.Overall survival peri－hilar cholangiocarcinoma：R1resection with curative intent compared to primary endoscopic therapy［J］.J Surg Oncol，2011，105（1）：91－96.

［17］Valle J，Wasan H，Palmer DH，et al.ABC－02Trial Investigators.Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer［J］.N Engl J Med，2010，362（14）：1273－1281.

［18］Murakami Y，Uemura K，Sudo T，et al.Gemcitabinebased adjuvant chemotherapy improves survival after aggressive surgery for hilar cholangiocarcinoma［J］.J Gastrointest Surg，2009，13（8）：1470－1479.

［19］Gruenberger B，Schueller J，Heubrandtner U，et al.Cetuximab，gemcitabine，and oxaliplatin in patients with unresectable advanced or metastatic biliary tract cancer：a Phase 2study［J］.Lancet Oncol，2010，11（12）：1142－1148.

［20］Momm F，Schubert E，Henne K，et al.Stereotactic fractionated radiotherapy for Klatskin tumours［J］.Radiother Oncol，2010，95（1）：99－102.

［21］Cheon YK，Lee TY，Lee SM，et al.Longterm outcome of photodynamic therapy compared with biliary stenting alone in patients with advanced hilar cholangiocarcinoma［J］.HPB（oxford），2012，14（3）：185－193.

［22］Rosen CB，Heimbach JK，Gores GJ.Liver transplantation for cholangiocarcinoma［J］.Transpl Int，2010，23（7）：692－697.

［23］Murad SD，Ray Kim W，Therneau T，et al.Predictors of pre－transplant dropout and post－transplant recurrence in patients with perihilar cholangiocarcinoma［J］.Hepatology，2012，56（3）：972－981.