叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯合成方法比較

劉鳳華，李洪澤，呂玉光，張 杰，張 莉，焦淑清

(佳木斯大學(xué) 藥學(xué)院 黑龍江省生物藥制劑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,黑龍江 佳木斯 154007)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病——阿爾茨海默病(alzheimer’s disease, AD)，一直都是醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)問(wèn)題之一，其主要特征是老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)[1].關(guān)于AD病理機(jī)制的假說(shuō)，主要是以β-淀粉樣蛋白(amyloid-β peptide，Aβ)為核心的鏈?zhǔn)讲±碜兓癁橹鱗2].β-分泌酶抑制劑可從根本上減少Aβ的產(chǎn)生，有利于AD的防治[3-4].叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯是新型非肽類小分子β-分泌酶抑制劑的重要中間體.本文以叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯為起始原料，對(duì)全新結(jié)構(gòu)的叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的合成方法進(jìn)行全面系統(tǒng)的研究，類似化合物的合成有Fe(Zn)/醋酸合成法[5-6]、FeS/氯化銨合成法[7]、SnCI2合成法[8-9]、Na2S合成法[10]、水合肼/鈀碳合成法[11]、氫氣/鈀碳常壓合成法[12]，根據(jù)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)選取了氫氣/鈀碳常壓合成法、氫氣/鈀碳加壓合成法、甲酸銨/鈀黑合成法、甲酸銨/鈀碳合成法4種方法進(jìn)行合成.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

甲醇(AR級(jí))；二氯甲烷(AR級(jí))；鈀碳(CP級(jí))；鈀黑(CP級(jí))；甲酸銨(AR級(jí))；硅藻土(CP級(jí))；柱層析硅膠200～300目(試劑級(jí)).

液質(zhì)聯(lián)用儀(Agilent Technologies 1200 LC/MSD SL) ；核磁共振波譜儀(Bruker Avance Ⅲ型400 MHz)；三用紫外分析儀(ZF-2型)；氮?dú)淇瞻l(fā)生器(NHAA500型)；磁力加熱攪拌器(99-1型).

1.2 叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的合成方法

叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的4種合成方法見圖1.

1.3 叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的制備

1.3.1 氫氣/鈀碳常壓合成法

將叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯(418 mg，1 mmol)加入反應(yīng)瓶中，加入甲醇(50 mL)，升溫至50 ℃，待全部溶解后，再加入Pd/C(100 mg).向反應(yīng)裝置中通入氫氣，50 ℃恒溫?cái)嚢璺磻?yīng).TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢(15 h)，冷卻至室溫.反應(yīng)液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濾液減壓蒸餾后得到棕色固體.該固體用二氯甲烷溶解后，用少量飽和食鹽水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，二氯甲烷萃取所得的有機(jī)相，減壓蒸餾后得到棕色固體，過(guò)硅膠柱純化，用V(PE)∶V(EA)=20∶1～5∶1洗脫，得到產(chǎn)物220 mg，收率為70.5%.LC/MS(m/z)： 313.0[M+H]+.

1.3.2 氫氣/鈀碳加壓合成法

將叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯(418 mg，1 mmol)加入反應(yīng)瓶中，加入甲醇(50 mL)，升溫至50 ℃，全部溶解后，向棕色溶液中加入Pd/C(100 mg).冷卻至室溫后，將反應(yīng)瓶鏈接氫氣發(fā)生器，通入氫氣并加壓至0.4 MPa，室溫下恒壓攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢(2 h).過(guò)濾，濾液洗滌，二氯甲烷萃取，蒸餾，過(guò)硅膠柱純化得到產(chǎn)物243 mg，收率為77.9%.LC/MS(m/z)： 313.0[M+H]+.

1.3.3 甲酸銨/鈀碳合成法

將叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯(418 mg，1 mmol)加入反應(yīng)瓶中，加入甲醇(50 mL)，升溫至50 ℃，全部溶解后，向棕色溶液中加入Pd/C(400 mg)和甲酸銨(400 mg)，50 ℃恒溫?cái)嚢璺磻?yīng).TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢(2 h).二氯甲烷萃取，蒸餾，過(guò)硅膠柱純化，得到產(chǎn)物265 mg，收率為84.9%.LC/MS(m/z)：313.0[M+H]+.

1.3.4 甲酸銨/鈀黑合成法

將叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯(418 mg，1 mmol)加入反應(yīng)瓶中，加入甲醇(50 mL)，升溫至50 ℃，全部溶解后，向棕色溶液中加入鈀黑(400 mg)和甲酸銨(400 mg)，50 ℃恒溫?cái)嚢璺磻?yīng).TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢(2 h).二氯甲烷萃取，蒸餾，過(guò)硅膠柱純化，得到產(chǎn)物267 mg，收率為85.56%.LC/MS(m/z)：313.0[M+H]+.

2 結(jié)果與討論

4種合成方法都得到棕色固體，TLC監(jiān)測(cè)Rf值相同，液質(zhì)聯(lián)用儀上保留時(shí)間和分子量一致，核磁氫譜一致，即4種合成方法都可以得到目標(biāo)化合物.LC/MS(m/z)：313.0[M+H]+.1H NMR：δ1.54(s,9H)，2.88(s,4H)，3.75(s,2H)，6.16(s,1H)，6.63～6.67(d,2H)，7.16～7.33(m,6H).

氫氣/鈀碳常壓合成法反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，收率相對(duì)較低，氫氣不易儲(chǔ)存，對(duì)裝置氣密性要求較高；氫氣/鈀碳加壓合成法，反應(yīng)時(shí)間短，但是加壓條件下對(duì)反應(yīng)裝置要求高，氫氣發(fā)生器成本高；甲酸銨/鈀黑合成法，常壓條件下，反應(yīng)時(shí)間短，收率高，然而鈀黑成本高，并且后處理時(shí)極易引燃，實(shí)驗(yàn)操作安全性不高；甲酸銨/鈀碳合成法，甲酸銨代替氫氣，安全可靠，收率高，反應(yīng)條件溫和，實(shí)驗(yàn)操作方便，后處理安全，綜合4種合成方法，合成叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯時(shí)，宜采用甲酸銨/鈀碳合成法.

3 結(jié)語(yǔ)

甲酸銨/鈀碳的催化氫化體系是合成叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的最佳方法，該方法具有反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)條件溫和，收率高等優(yōu)點(diǎn)，收率為84.9%，因此，該合成方法也適于放大實(shí)驗(yàn)和工業(yè)化生產(chǎn)，科學(xué)可行，經(jīng)濟(jì)效益高，在β-分泌酶抑制劑的合成研究方面具有重要的參考價(jià)值.

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