他汀類藥物對腦神經(jīng)的保護(hù)機(jī)制和作用的研究進(jìn)展

羅 勇，王 燕，彭 梅綜述，韋 紅審校

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院兒科 402160；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科 400016）

隨著人們生活方式和生活環(huán)境的改變，腦血管疾病已成為目前危害全人類生命健康的主要原因。因此，尋求能有效降低腦血管疾病發(fā)生率和對已發(fā)生腦血管疾病起保護(hù)性作用的手段顯得尤為重要。他汀類藥物是臨床上常用的調(diào)脂藥物，其主要作用機(jī)制是通過競爭性抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，降低低密度脂蛋白和提高高密度脂蛋白。近年來大量研究表明，他汀類藥物不僅降低了冠狀動脈疾病患者腦卒中的發(fā)病率，而且具有不依賴于其降脂效應(yīng)的腦神經(jīng)保護(hù)作用?，F(xiàn)就他汀類藥物對腦神經(jīng)的保護(hù)機(jī)制和作用做如下綜述。

1 他汀類藥物對腦神經(jīng)的保護(hù)機(jī)制

1.1 他汀類藥物通過保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制 神經(jīng)細(xì)胞損傷是一個自動級聯(lián)破壞的復(fù)雜過程，其機(jī)制包括細(xì)胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸毒性、氧自由基及炎癥因子的產(chǎn)生等多個方面。大量的資料證實(shí)，他汀類藥物可以通過抑制鈣超載、減少興奮性氨基酸、炎性因子和自由基產(chǎn)生等多個途徑發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)作用。

1.1.1 抑制Ca2＋超載的細(xì)胞毒性 鈣離子不僅是促發(fā)許多神經(jīng)遞質(zhì)釋放的重要因素，而且還是神經(jīng)細(xì)胞損傷的關(guān)鍵標(biāo)志物。研究表明，細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度持續(xù)升高會導(dǎo)致鈣依賴性中性蛋白酶的激活（如神經(jīng)元結(jié)構(gòu)Calpain蛋白），進(jìn)而破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)和水解胞內(nèi)蛋白［1］。另外，細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度還受N－甲基－D－天冬氨酸受體（NMDA）受體門控通道的調(diào)節(jié)，通過激活系列鏈?zhǔn)椒磻?yīng)直接導(dǎo)致神經(jīng)元的退行性病變和遲發(fā)性壞死。當(dāng)使用他汀類藥物時，胞內(nèi)鈣離子濃度不僅可以直接得到逆轉(zhuǎn)，而且他汀類藥物還可以通過調(diào)控NMDA亞單位NR2B，阻斷Calpain下游事件的發(fā)生，從而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用［2］。

1.1.2 降低興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性 谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最高的興奮性氨基酸，有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患有急性缺血性腦卒中或老年性癡呆疾病時，細(xì)胞外谷氨酸的濃度異常升高，并通過谷氨酸與谷氨酸受體相互作用介導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞損傷［3］。馬濤等［4］在研究中發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀可通過調(diào)節(jié)NMDA亞單位NR2B的表達(dá)，阻斷Calpain對其底物 NR2B、GSK3、β－Catenin的酶切降解以及Cdk5／p25聚集所引起的神經(jīng)毒性。同時，他們還證實(shí)了洛伐他汀對NMDA誘發(fā)的興奮性毒性損害的神經(jīng)保護(hù)作用是依賴于其對PI3K／AKT信號通路的調(diào)控。

1.1.3 減輕自由基的神經(jīng)毒性 大量證據(jù)表明，氧化損傷是神經(jīng)細(xì)胞損害的重要機(jī)制。超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH－Px）是機(jī)體內(nèi)清除自由基最主要的抗氧化酶，丁燕等［5］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可以通過增強(qiáng)腦內(nèi)抗氧化酶（SOD和GSH－Px）的活性減輕谷氨酸導(dǎo)致的海馬神經(jīng)元損傷。Kawai等［6］通過制備缺血再灌注模型，測定大腦皮層和尾核中的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4－羥基壬烯醛（HNE）和核酸氧化產(chǎn)物8－羥基脫氧鳥苷（8－OHdG），發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能有效縮小腦梗死灶面積，并減少HNE和8－OHdG的產(chǎn)生，以辛伐他汀效果最好；同時，他們認(rèn)為減少自由基的產(chǎn)生是他汀類藥物減輕缺血性腦損傷的重要因素之一。另外，他汀類藥物還可以通過上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)和活性，增加NO合成，抑制超氧陰離子生成，減少NO的氧化滅活，從而發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)作用［7］。

1.1.4 抑制炎癥因子釋放 他汀類藥物的抗低度炎癥作用是其除調(diào)脂外的重要作用之一，誘導(dǎo)型NOS（iNOS）是缺血再灌注損傷的重要炎癥介質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀不僅可以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中由細(xì)胞因子介導(dǎo)的iNOS上調(diào)，而且還可直接抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，如iNOS、白細(xì)胞介素－1和腫瘤壞死因子－α等的表達(dá)［8］。另有研究表明普伐他汀不僅能降低腦卒中事件的發(fā)生，而且還能預(yù)測心腦血管病發(fā)生的風(fēng)險，進(jìn)一步證實(shí)這與他汀類藥物下調(diào)炎性標(biāo)志物C－反應(yīng)蛋白有關(guān)［9］。

1.2 他汀類藥物通過抑制血小板聚集和血栓形成發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制 血小板質(zhì)和量的異常與腦卒中的發(fā)生有著密切的關(guān)系。研究表明，在腦卒中的急性期和非急性期，體內(nèi)血小板的平均體積增加，聚集性增強(qiáng)，所有這些異常變化在腦血管病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。當(dāng)機(jī)體內(nèi)膽固醇含量過高時，血小板對各種聚集性物質(zhì)的敏感性隨之增加；當(dāng)降低膽固醇水平時，血小板的聚集性則隨之下降［10］。由此可見，在患高膽固醇的腦卒中患者中，服用他汀類藥物在疾病治療過程中有著重要的臨床意義。目前，有關(guān)他汀類藥抑制血小板聚集的機(jī)制仍不清楚，考慮可能與eNOS和iNOS存在于人體血小板和巨核細(xì)胞中有關(guān)，這一點(diǎn)在Zago等［11］的實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)，他們發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可通過上調(diào)血小板中的eNOS水平，降低血小板因子4和β2血栓形成球蛋白的表達(dá)，繼而降低血小板活性。此外，他汀類藥物還可直接抑制血栓形成。

2 他汀類藥物對腦神經(jīng)的保護(hù)作用

2.1 他汀類藥物對腦神經(jīng)的預(yù)防性保護(hù)作用 有研究表明，動脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病及高血壓患者在服用他汀類藥物后其腦卒中發(fā)生率明顯下降。Amarenco［12］對他汀類藥物預(yù)防腦卒中進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示他汀類藥物使腦卒中風(fēng)險下降21%（OR＝0.79，95%CI：0.73～0.85），且不增加出血性腦卒中發(fā)生率，進(jìn)一步證實(shí)了他汀類藥物對腦卒中的預(yù)防作用。最近一項(xiàng)關(guān)于腦卒中二級預(yù)防的他汀類藥物臨床試驗(yàn)（SPARCL研究）結(jié)果認(rèn)為，他汀類藥物在短暫性腦缺血發(fā)作和無冠心病的缺血性腦血管病的患者中具有預(yù)防腦卒中發(fā)生或復(fù)發(fā)的作用［13］。同樣，在我國有關(guān)他汀類藥物預(yù)防缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的專家共識中，已將他汀類藥物作為腦卒中的一級預(yù)防主要用藥［14］。已有的研究資料顯示，他汀類藥物除了在預(yù)防腦卒中發(fā)生方面具有卓越的療效，對阿爾茨海默病也有很好的預(yù)防作用。Wolozin等［15］對美國伊利諾斯州3家醫(yī)院57 104例患者（年齡均大于60歲）進(jìn)行橫斷面分析，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物與癡呆之間呈負(fù)相關(guān)；相比總體患者人群，在服用他汀類藥物的患者人群中，他們患阿爾茨海默病的概率明顯降低。另有一項(xiàng)845例老年患者的臨床資料表明，在20.1%的老年癡呆患者中，服用他汀類藥物者僅為3.5%；而非癡呆患者中有10.9%服用了他汀類藥物；對年齡、性別及生活習(xí)慣等混雜因素進(jìn)行校正后，發(fā)現(xiàn)患老年癡呆與不服用他汀類藥物有著顯著關(guān)系［16］。由此可見，他汀類藥物在預(yù)防缺血性腦卒中和老年性癡呆疾病中的療效是肯定的。

2.2 他汀類藥物對腦神經(jīng)的治療性保護(hù)作用 研究證實(shí)，他汀類藥物除了對腦血管疾病發(fā)生有很好地預(yù)防作用，對縮小腦缺血的梗死灶面積也有較好的療效［17］。Meseguer等［18］發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，接受他汀類藥物治療的缺血性腦卒中患者康復(fù)時間明顯縮短。進(jìn)一步分析顯示，接受他汀類藥物治療還是疾病康復(fù)良好的獨(dú)立預(yù)測因素之一，這與Jonsson等［19］的一項(xiàng)基于人群的病例對照研究結(jié)果相吻合。

3 結(jié) 論

綜上所述，他汀類藥物對神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)性作用是肯定的，但其具體作用機(jī)制和臨床療效仍待進(jìn)一步研究。目前，他汀類藥物已在臨床上得到了廣泛使用，隨著其非降脂作用臨床療效的明確，他汀藥物的應(yīng)用將有著更加廣闊的前景。

［1］付于.腦缺血再灌注損傷神經(jīng)細(xì)胞非谷氨酸依賴性鈣離子通道的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，9（1）：106－107.

［2］Ma T，Zhao Y，Kwak YD，et al.Statin′s excitoprotection is mediated by sAPP and the subsequent attenuation of calpain－induced truncation events，likely via rho－ROCK signaling［J］.J Neurosci，2009，29（36）：11226－11236.

［3］宋文婷，徐立，劉建勛.腦缺血后谷氨酸及其受體介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷及相關(guān)藥物研究進(jìn)展［J］.中國藥理學(xué)通報，2012，28（6）：747－750.

［4］馬濤，許著一，姚晴宇，等.洛伐他汀通過抑制Calpain和CDK5的過度激活減輕NMDA的毒性損害［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2012，11（2）：109－113.

［5］丁燕，魏欣冰，韓玉霞，等.辛伐他汀對谷氨酸誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用［J］.中國老年學(xué)雜志，2009，29（16）：2078－2080.

［6］Kawai H，Deguchi S，Deguchi K，et al.Synergistic benefit of combined amlodipine plus atorvastatin on neuronal damage after stroke in Zucker metabolic rat［J］.Brain Res，2011，1368（1368）：317－323.

［7］Dominguez PM，Lopez－Bravo M，Kalinke UA，et al.Statins inhibit iNOS－mediated microbicidal potential of activated monocyte－derived dendritic cells by an IFN－beta－dependent mechanism［J］.Eur J Immunol，2011，41（11）：3330－3339.

［8］Habara K，Hamada Y，Yamada M，et al.Pitavastatin upregulates the induction of iNOS through enhanced stabilization of its mRNA in pro－inflammatory cytokine－stimulated hepatocytes［J］.Nitric Oxide，2008，18（1）：19－27.

［9］Zaremba I，Karpliak VM.Effect of cytoprotectors on lipid metabolism and C－reactive protein in patients with coronary heart disease［J］.Lik Sprava，2012（7）：97－100.

［10］郭亞東，徐安定.他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中的作用研究進(jìn)展［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24（1）：1－3.

［11］Zago VH，dos Santos JE，Danelon MR，et al.Effects of atorvastatin and T－786Cpolymorphism of eNOS gene on plasma metabolic lipid parameters［J］.Arq Bras Cardiol，2013，100（1）：14－20.

［12］Amarenco P，Labreuche J，Lavallée P，et al.Statins in stroke prevention and carotid atheresderesis：systematic review and up－to－date meta－analysis［J］.Stroke，2004，35（12）：2902－5909.

［13］Schwartz GG，Chaitman BR，Goldberger JJ，et al.Highdose atorvastatin and risk of atrial fibrillation in patients with prior stroke or transient ischemic attack：analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels（SPARCL）trial［J］.Am Heart J，2011，161（5）：993－999.

［14］王興全.解讀他汀類藥物防治IS／TIA的專家共識［J］.中國實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（12）：250－252.

［15］Wolozin B，Kellman W，Ruosseau P，et al.Decreased prevalence of Alzheimer disease associated with 3tydroxy－3－methyglutarylcoenzyme Areductase inhibitors［J］.Arch Neurol，2000，5（7）：1439－1443.

［16］宋波，楊光，高遠(yuǎn)，等.他汀類藥物在缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防中的應(yīng)用現(xiàn)狀及其依從性［J］.中華神經(jīng)科雜志，2012，45（2）：107－111.

［17］Yang D，Knight RA，Han Y，et al.Statins protect the blood brain barrier acutely after experimental intracerebral hemorrhage［J］.J Behav Brain Sci，2013，3（1）：100－106.

［18］Meseguer E，Mazighi M，Lapergue BA，et al.Outcomes after thrombolysis in AIS according to prior statin use A registry and review［J］.Neurology，2012，79（17）：1817－1823.

［19］Jonsson N，Asplund K.Does pretreatment with statins improve clinical outcome after stroke？A pilot case－referent study［J］.Stroke，2001，32（5）：1112－1115.