急性創傷性凝血病的發病機制

劉海波 綜述，周發春 審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院急診科 400016）

急性創傷性凝血?。╝cute traumatic coagulopathy，ATC）是由組織損傷和休克驅動的機體早期內源性凝血功能障礙過程，與多發傷患者的病死率增加和不良預后相關。損傷控制性復蘇診療策略主要是針對創傷性出血患者相對較長的院前診斷治療階段。ATC的主要機制是嚴重創傷后內皮細胞活化產物蛋白C引起的快速抗凝和纖維蛋白溶解。持續失血、低體溫、酸中毒和血液稀釋可加重ATC，并導致全身止血系統的紊亂。雖然目前血小板活化、纖溶酶原應用、內皮功能紊亂等與神經－激素路徑之間的相互作用在ATC發病機制中所起的作用仍不確切，但上述的相互作用的研究有可能為ATC的治療提供新的靶點。傳統凝血試驗（standard coagulation tests，SCT）檢測在嚴重創傷性出血的早期診療中意義不大。血栓彈力圖分析儀（thrombelastography，TEG）、旋轉式血栓彈力測定法（rotational thrombelastometry／－graphy，ROTEM）等，可以快速地評估全血中凝血動力學，在創傷性出血的診療中比SCT更具有價值。

創傷性凝血障礙（trauma－induced coagulopathy TIC）是機體遭受嚴重創傷后多因素的作用下的全身凝血系統功能障礙而導致機體不能維持正常止血功能的一種疾病。在嚴重創傷后的超急性期，凝血功能障礙是可以檢測到的，這點支持了ATC是早期內源性過程的假說［1］。ATC是由組織創傷和低灌注驅動，其特征是全身抗凝及纖溶亢進［2］。凝血功能是先天性免疫系統不可或缺的一部分，內皮細胞蛋白C的激活似乎是ATC的主要發病機制，也許是機體創傷后炎性反應的一部分［3－5］。持續失血、靜脈輸注晶體液或紅細胞等低凝血液產物導致的血液稀釋、酸血癥、凝血因子消耗以及逐漸出現的低體溫可導致凝血功能紊亂進一步加重，最終導致TIC［6］。

ATC患者的病死率接近50%，這類患者需要更多地輸入血液制品，同時也增加了該病發病率。靶向輸血治療預后可能會有所改善，然而，由于對ATC發病機制的理解不夠，因此最佳的治療措施受到一定限制。本綜述簡要地總結了目前對ATC的主要機制及快速診斷方法在早期鑒別凝血病中的作用。

1 ATC的臨床特征

ATC的特征為血凝塊強度的功能性降低而凝血時間只發生較小變化［7］。依靠ROTEM，如果5min內血凝塊振幅小于35mm，就能夠診斷ATC，并且在預測是否有必要進行大量輸血的價值上ROTEM可以與TEG相媲美［8］。ATC病情進展迅速，研究顯示高達25%～35%的患者在到達急診室時就已經存在急性凝血功能障礙［9－10］。失血導致的死亡占創傷患者早期病死率的40%，如果同時合并有凝血病，其病死率將增加4倍，存活者的創傷出血發病率也會明顯增高。一項超過5 000例患者的流行病學調查發現，以凝血酶原比例（PTr）1.2為閾值定義ATC具有臨床意義。當PTr＞1.2時，患者病死率及對血液制品的需求逐漸增加，呈一定的線性關系，PTr／INR＞1.5過去通常用于作為凝血病診斷的閾值，研究證明此閾值并不能夠檢測出其中的16%預后不良的患者。

大量觀察性研究發現ATC即凝血時間延長，可以作為多臟器衰竭、膿毒癥并發癥以及重癥監護狀態的獨立預測指標［11］。臨床研究及基礎實驗研究表明，ATC的發生與組織創傷的嚴重程度密切相關，在有組織低灌注（代謝性酸中毒）的情況下其關系更為明顯［12］。在對實驗動物模型和臨床患者的觀察中發現，在大量晶體液復蘇造成血液稀釋效應之前，ATC就已發生。此外，在體溫高于33℃的情況下患者凝血病就已經發生（低溫低于33℃時會損害合成纖維蛋白原，凝血酶的產生及血小板功能），說明ACT的發生與另一種機制有關。

ATC是創傷院前治療階段（最初的幾分鐘到幾小時內）TIC發生的核心機制，而其他凝血障礙原因在全身TIC的進展過程中僅作為輔助因素起到一定的貢獻作用。戰爭或惡劣環境導致現場滯留及轉運時間的延長（＞2h）可能改變整個臨床癥狀。休克時間延長、低體溫以及容量消耗可能增加ATC的發生率，進而成為引起凝血障礙的獨立因素。院前診斷和目標性容量復蘇需要把這些因素考慮在內。由于院前處理與病程發展的病理機制密切相關，因而在創傷現場，那些不能在30 min內進行全面創傷治療，需進行RDCR的患者需要一個更好的輸血策略。

2 ATC的發病機制

從細胞模型的止血作用認識血小板磷脂膜基本的重要性，血管內皮細胞是凝血因子匯集和裂解的平臺，這些凝血因子在血管內皮損傷部位匯集和裂解達到平衡，形成穩定的血凝塊附著。幾乎沒有證據表明組織損傷的隔離消耗凝血因子的機制與彌散性血管內凝血（DIC）類似［13］。組織損傷啟動促凝血物質暴露、凝集，例如，血管內皮細胞中的組織因子，但嚴重創傷患者在沒有休克的情況下凝血功能障礙是非常罕見的。嚴重酸中毒（pH＜7.1）好像是僅伴有輕度凝血時間延長的凝血功能紊亂產生的必要條件。酸血癥對體內凝血的確切影響仍然不明，相對于組織低灌注和休克，臨床上很難確定pH值的精確抑制作用。

當前輸血策略，凝血障礙的創傷患者在凝血酶生成受損的前提下，使用高劑量的新鮮冰凍血漿（FFP）。然而，除凝血因子Ⅴ以外的凝血因子損傷后保持在直接相，水平遠高于實驗顯示延長凝血試驗，例如，＜30%的酶活性保持在直接相［3，14］。此外，兩個臨床研究報道，傷后凝血酶生成實際上可能是增加的，這提示在ATC止血作用中的其他組成成分可能具有更重要的機制［15］。許多回顧性研究提出改進的結果早期使用高劑量的血漿，雖然血液與血漿的最佳比例還沒有被定義。所以假想，早期的FFP的療效可能不是簡單地因為凝血因子的替換。初步數據已經強調了修復和恢復內皮多糖蛋白復合物作為一種可能的替代源的好處［16］。

3 內源性抗凝和蛋白C路徑

之前已經提出了ATC是由活化的蛋白C功能介導的［17］。人和動物的研究證實了創傷性休克與早期蛋白C損耗、血栓調節蛋白的增加及凝血因子Ⅴ的降低有關，提示在ATC中蛋白 C的路徑的激活［3，18］。Johansson等［17］通過研究神經－激素軸證明了多糖蛋白復合物的降解與休克／組織低灌注有關。值得注意的是，凝血酶的生成、蛋白C的活化以及纖溶亢進都有可能被內皮細胞多糖－蛋白復合物降解觸發。可以想象，組織低灌注可能啟動“凝血酶開關”，從而導致纖維蛋白和活化蛋白C（aPC）的產生。組織創傷后，在組織低灌注和大量凝血酶產生的情況下，血管內皮細胞表達血栓調節蛋白，并與凝血酶形成絡合物，使之功能轉為抗凝。凝血酶減少促進纖維蛋白原與凝血酶結合產物凝血酶調節蛋白活化物PC的裂解，進而抑制輔助因子Ⅴa和Ⅷa。

目前，只有一些小型研究支持ATC的“蛋白C學說”。最近通過測量一組300例創傷患者血中aPC水平，為“蛋白C學說”提供了進一步有力證據［4］。研究證明，血液中aPC水平越高，血凝塊強度則越差，病死率越高，血量需求更大，但是凝血時間變化不大。相比Ⅴ和Ⅷ因子，不接受aPC－介導的裂解的蛋白酶（因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）均保持在正常水平的活動。為確定蛋白C通路的潛在重要性，研究者們在創傷出血的小鼠模型中用單克隆抗體阻斷aPC抗凝血功能或從基因水平抑制aPC通路，ATC發生率減少［18］。這一過程可以在一定程度上解釋促凝治療在一些嚴重創傷患者中導致aPC水平增加、反常性抗凝作用及效果有限的潛在機制（例如，大劑量的血漿、活化的凝血因子Ⅶa）［11］。新鮮冰凍血漿除了可以補充凝血因子外，可能還有其他更重要的作用，即對多糖－蛋白復合物修復，而多糖－蛋白復合物能夠改善創傷出血患者的預后在實驗模型上已經得到了證明［16］。這些研究結果表明活化蛋白C是ATC的一個關鍵機制，并且為創傷出血的診療提供了一個新的方向。

4 纖維蛋白原及纖溶

正常的止血是依賴于血纖維蛋白原作為底物形成凝塊的過程，但是對于充分止血有很大的爭議［11］。無論是實驗室研究還是眾多臨床回顧性研究都證實在ATC中纖維蛋白原的水平都是迅速下降的，雖然沒有達到歷史公認的需補充纖維蛋白原的閾值水平（＜0.8～1.0μg／L）。纖維蛋白原耗竭可見于大量輸血的患者，并且與不良預后相關。此外，在損傷控制性復蘇過程中，盡管予以不斷提高血漿／血小板輸注比例，纖維蛋白原水平并不能予以完全糾正至正常水平［17－18］。全血黏彈凝血試驗（ROTEM、TEG）已經證實，補充纖維蛋白原能夠糾正凝血功能障礙［11］。額外補充了纖維蛋白原的患者比沒有補充纖維蛋白原的患者預后更佳，這一點提示了纖維蛋白原在ATC發病機制及治療中發揮著重要作用。

纖維蛋白原丟失的確切機制仍有待闡明，原因是因子Ⅴ是惟一達到臨界水平（＜30%）的凝血因子，并且病理研究結果提示DIC在創傷患者中是非常少見的［13］。嚴重酸中毒、嚴重的低溫（＜32℃）以及血液稀釋已經被證明可以降低纖維蛋白原，盡管在創傷性凝血病的急性期階段（即ATC階段）這些因素是意義不大的。在嚴重顱腦創傷的研究中已經證明過度的纖維蛋白原降解、血凝塊的增大與不良預后有關［19－21］。凝血的激活解除了多條裂解途徑的抑制，纖維蛋白原降解可能是ATC纖維蛋白原水平降低的一種原因。

纖溶亢進出現在大部分嚴重創傷患者中，是ATC的一個關鍵組分［22］。雖然在創傷后早期纖維蛋白溶解的實驗室指標已嚴重升高，但由于診斷工具（ROTEM、TEG）的靈敏度較低，纖溶亢進的診斷還是有一定限制的。休克、組織缺氧、循環中兒茶酚胺和血管內皮損傷都是纖溶的強效激活劑，但是其激活的確切機制仍不清楚。目前研究已證明在創傷休克患者血液中纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑－1（PAI－1）有減少而組織纖溶酶原活性有提高［2］。過度的蛋白C的活化會損耗PAI－1，結果是導致纖溶活性被抑制，從而進一步影響ATC病理生理機制中的PC途徑。

最近的一項大型的多中心CRASH－2實驗已明確證明抗纖溶藥物如氨甲環酸（TXA）能減少創傷性出血患者擇期手術術中出血量并且能提高近期生存率［23］。亞組分析表明，TXA對創傷性休克（收縮壓水平75mm Hg）最有效，可能是因為這類組別的患者纖溶活性最大。創傷性出血的作用機理尚不清楚，在創傷出血的早期階段直觀早期的應用TXA可以抑制纖維蛋白溶解［24－25］，有利于血凝塊形成，減少輸血需求。TXA可以激活抗炎路徑，理論上能調節嚴重創傷出血患者的免疫應答，從而理論上減少炎癥反應的并發癥。

5 血小板功能障礙

血小板活化和纖維蛋白生成是相互依存的過程。在ATC患者中，血小板功能障礙在很大程度上是未知的，但是在嚴重創傷的患者時非常明顯的。理論上，急性創傷性凝血功能障礙合并休克及低體溫等通過中斷的激活和黏附途徑共同造成血小板功能異常，但是迄今為止，在創傷患者中針對血小板功能異常只有非常有限的機制研究。

大量紅細胞懸液、新鮮冰凍下降以及其他液體輸入可能會引起稀釋性血小板減少癥。然而，在創傷出血的早期階段，血小板通常會保持一定的水平，不至于引起臨床意義上的凝血功能障礙［15］。血小板輸注可能不是糾正ATC及TIC所必需的，因為即使在血小板顯著減少的情況下，補充纖維蛋白原就能明顯改善血凝塊的強度。此外，在一項利用ROTEM和輸血算法來指導ATC患者目標導向性輸血的試驗中，大約1／3的創傷出血患者僅僅輸注了纖維蛋白原和凝血酶原復合物而沒有輸注血小板就取得了較好的療效［26］。然而，輸注正常功能的血小板還是有其他好處，例如可以有利于血管內皮細胞的修復和一定程度上有利于控制炎性反應和感染等并發癥。

嚴重創傷結果增加了血小板的激活，加快了血小板的聚集和黏附。在生存者與死亡者之間，作為衡量血小板功能障礙的指標，血小板聚集能力差別不大，但是血小板計數存在著顯著的差異。最具挑戰性的問題仍然是研究這些血小板如何積極參與損傷部位的血栓形成。因此，這些血小板的采樣和分析是否能反應血小板的功能仍有待觀察。

6 早期識別創傷性凝血病的快速診斷方法

由于診斷結果延誤后凝血篩查反應的有效性，對大量輸血的預測力差以及無法量化血凝塊的形成及其強度，因此實驗室凝血篩查對創傷出血患者的治療價值有限［11］。之前所定義的ATC，主要指通過ROTEM法在5min內檢測到的血凝塊強度下降，并伴隨輕度的PT和APTT的變化。這些凝血試驗是以貧血小板的血漿為標本的來評估凝血酶原時間，且上述實驗是基于止血細胞模型，因此，凝血實驗測量值反映的實際意義值得懷疑。延遲輸血增加死亡的風險以及輸血量，可想而知，凝血試驗僅僅是一種能夠反映損傷的嚴重程度、代謝功能障礙或與組織損傷相關炎癥的指標。

在過去10余年，ROTEM和TEG技術被應用來快速診斷ATC得到了快速的發展?？梢岳萌ㄟ^全血凝血功能試驗來評估ATC患者的血凝動態，并且發現ATC外傷患者具有其標志性的凝血彈性動態［7］。能在5～10min內通過監測全血中血凝塊強度來預測是否需合理、準確的進行大量輸血策略。ROTEM和TEG技術的檢出率高達71%，遠高于通過傳統測量（PTr＞1.2）43%的檢出率。一些小型研究已經提出ROTEM可用于創傷患者的目標導向性治療，但是這些觀點仍有待驗證，目前需要更多大型的、多中心的研究來確定ROTEM和TEG是否能夠提高患者的預后。這些全血檢測試驗的最重要的一個優點是對纖溶亢進的監測，但是由于裂解痕跡只在極度亢進情況下才表現明顯，所以限制了檢測的靈敏度［10］。全血檢測試驗是反應凝血因子和凝血酶生成的較好指標，并且可能成為新的止血金標準，特別是在多病因導致的凝血功能障礙的急性期，比如TIC。

7 總 結

ATC是一種由組織損傷和全身低灌注引起的內源性凝血功能障礙。蛋白C活化物以及隨后出現的抗凝作用、纖溶亢進以及纖維蛋白原消耗是ATC的主要機制。其他公認導致創傷性凝血病的原因如體溫、酸中毒、外源性血液稀釋凝血加劇了創傷患者低凝狀態，最終導致全身性TIC。創傷患者的纖維蛋白原代謝、血小板功能障礙以及內皮多糖蛋白復合物的作用機理仍需要進一步闡明，但它們仍可能是ATC復雜多因子發病機制之一。深入挖掘ATC與TIC之間的關系，進一步了解長時間院前凝血障礙的主要機制，可能會改變RDCR治療策略。ROTEM和TEG等床旁快速檢測儀提高了ATC的診斷速度，但是如果想優化創傷出血的早期治療，進一步充分的研究了解ATC的病理生理是很有必要的。

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