慢性阻塞性肺疾病與免疫異常的研究進展

但小蘋 綜述，熊 瑋審校

（第三軍醫(yī)大學附屬西南醫(yī)院呼吸內科，重慶400038）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一組氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限持續(xù)存在并且呈進行性發(fā)展，伴有氣道和肺對有害顆粒或氣體所致慢性炎性反應的增加，急性加重和并發(fā)癥影響患者整體疾病的嚴重程度［1］。COPD主要累及肺部，但也可以引起肺外各器官的損害。預計到2020年COPD將成為全球第5位影響生存時間、生活質量和經(jīng)濟負擔的疾病。COPD的每一次急性加重均會造成患者肺功能的顯著惡化，并且嚴重影響患者的治療效果和預后［2］。

目前，關于COPD的病因、發(fā)病機制尚不明確，但認為與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎性反應有關，氣道、肺實質及肺血管的慢性炎癥是COPD的特征性改變［3］。按照疾病分期，目前的治療措施主要包括勸導患者戒煙、遠離污染環(huán)境、舒張支氣管、使用糖皮質激素，如合并病原菌感染聯(lián)合使用抗菌藥物等，以達到減緩癥狀、增強運動耐量、提高生存質量和生存率的目的。但效果欠佳。因此，越來越多的研究者開始關注COPD與免疫異常的關系，以期尋求治療COPD的新方法。本文就COPD與免疫異常的關系作一綜述如下。

1 COPD與自身免疫的關系

吸煙是COPD重要的發(fā)病因素，并且有研究表明戒煙1年后，無論患者有無癥狀，肺部炎癥都將持續(xù)存在，甚至仍在進展［4］。因此，有研究者認為COPD可能是一種自身免疫性疾病，并且可由吸煙觸發(fā)［5］。煙霧中一些物質可通過化學作用改變體內相關蛋白和其他分子，可能產(chǎn)生新的抗原或半抗原，啟動自身免疫應答［6］。

COPD多發(fā)于有肺部基礎疾患、抵抗力低下的中老年人。已有研究證實，在COPD急性加重期，外周血中CD4＋T淋巴細胞數(shù)目及CD4＋／CD8＋T淋巴細胞、B淋巴細胞數(shù)目與緩解期相比是降低的，CD8＋T淋巴細胞數(shù)目降低不明顯。而COPD緩解期較健康對照組外周血中CD4＋T淋巴細胞數(shù)目及 CD4＋／CD8＋T淋巴細胞、B淋巴細胞數(shù)目也是降低的［7－8］。B淋巴細胞是人體內產(chǎn)生抗體的細胞，B淋巴細胞數(shù)目的減少說明體液免疫功能降低。COPD狀態(tài)下，人體免疫力是下降的。隨著年齡增長，人體的免疫力降低，老年人更容易因為反復的呼吸道感染而誘發(fā)COPD，一旦COPD發(fā)生，機體的免疫力可能下降更快。如此形成惡性循環(huán)。這也許是COPD患者反復發(fā)病并且容易出現(xiàn)急性加重的原因之一。

在COPD患者中，CD8＋T細胞數(shù)目增多，成為占優(yōu)勢的細胞亞群，CD8＋T細胞數(shù)目的增多與肺功能下降相關，在中央和外周氣道以及肺實質的CD8＋T細胞均增多，這些細胞可能通過釋放顆粒酶、穿孔素和腫瘤壞死因子－α（TNF－α），引起肺泡Ⅰ型細胞凋亡，導致病理生理改變。這是否屬于自身反應性T淋巴細胞介導的對自身組織成分的獲得性免疫應答，并且對肺部造成損傷導致肺功能的下降，需做進一步觀察。但有研究證實，在COPD患者中，CD8＋T細胞免疫反應增強，是COPD發(fā)病機制之一。Lee等［9］研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者中存在針對彈性蛋白酶的自身抗體，COPD患者肺部的CD4＋T細胞能與彈性蛋白反應并分泌干擾素－α（IFN－α）和IL－10，并且這種反應的強度與臨床肺氣腫嚴重程度相關。另有研究等顯示，COPD患者普遍具有針對肺氣道上皮和內皮細胞的IgG抗體，但尚不清楚何種抗原驅動了自身抗體產(chǎn)生［5］。同時，Rinaldi等［10］認為，COPD患者中膠原蛋白V的增多，也可能介導自身免疫應答。因此，認為COPD與自身免疫有關，甚至該疾病屬于自身免疫性疾病是有依據(jù)的。

同時，Hogg等［11］報道指出，類似可誘導的支氣管相關淋巴組織（iBALT）結構的存在關系到COPD疾病的嚴重程度，作為異常的結構，iBALT已經(jīng)被證實具有調節(jié)獲得性免疫的作用，無論是細胞還是體液免疫應答。iBALT是一種異位淋巴組織，肺炎或肺部感染之后在肺部形成。iBALT與人體慢性疾病相關，如類風濕關節(jié)炎、肺結核和COPD。有學者研究發(fā)現(xiàn)，iBALT 的發(fā)展依賴于IL－17［12－13］。研究者在長期吸煙的COPD患者的氣道上皮中發(fā)現(xiàn)了淋巴結和實質組織。長期吸煙、氣道病原菌感染加重COPD的同時也是促成iBALT生成的誘因。濾泡樹突狀細胞（FDCs）對于iBALT的形成和維持起著重要的作用。iBALT中的濾泡狀細胞可呈遞抗原至B細胞，同時提供共刺激信號增強B細胞的活性，促進B細胞在免疫生發(fā)中心的增殖［13－15］，進一步分化為分泌抗體的漿細胞或長壽的記憶B細胞，B細胞可產(chǎn)生特異的免疫球蛋白，與抗原結合。因此iBALT可以增強機體的保護性免疫，對抗呼吸道的病原菌。

但iBALT卻可能在自身免疫性疾病中加劇自身組織的破壞。那么iBALT在COPD過程中是否會加重肺部或者氣管損害呢？因此，對于iBALT的深入研究期望用于治療COPD或者其他自身免疫性疾病。

當然，免疫耐受性的終止和破壞是自身免疫病發(fā)生的根本機制。但以上觀點無論直接還是間接都說明COPD極有可能是一種自身免疫性疾病。因此，對于COPD的治療在控制微生物感染的同時是否需加用免疫抑制劑、細胞因子抗體等將成為今后治療的一個新方向。

2 COPD與免疫過度（超敏反應）

病原菌的感染常常是COPD急性加重期的主要病因，其中包括人類鼻病毒的感染。許多呼吸道病毒感染，包括人類鼻病毒（HRV）感染COPD患者后，可引起相對較弱的TH1免疫和較強的TH2為主的過敏性（變應性）炎癥。HRV編碼蛋白2A激活了體內單核細胞起源的樹突狀細胞（DC），并且誘導了TH1和TH2免疫應答，嚴重的COPD患者表現(xiàn)出了TH1和TH2為主的應答，尤其在疾病的急性加重期。在呼吸道感染時，HRV編碼的蛋白酶2A同其他微生物蛋白酶一樣可以提供TH1和TH2為主的免疫應答的輔助因子，隨著免疫應答的改變，分泌病毒蛋白可能加重呼吸困難和呼吸衰竭。TH1為主的免疫應答已被證實與COPD的免疫病原學有關。在COPD患者的支氣管肺泡灌洗液（BALT）中表現(xiàn)出了TH1相關的細胞因子CXCL10和CXCL9的高度聚集，這說明TH1免疫應答對于病毒感染的清除是一種有效的應答，在氣喘癥狀明顯的患者中TH1應答則較弱，TH2應答則相對較強，這可能是疾病加劇的原因之一［16］。因此，在合并病毒感染的COPD患者中，TH1免疫應答有利于清除病毒感染，而TH2免疫應答則可能加劇病情。那么TH2免疫應答是否通過引起超敏反應性炎癥導致COPD疾病加重尚需進一步了解。但病原菌的感染確實導致了COPD患者機體免疫的異常，這是已經(jīng)被證實的。

同時，氣道、肺實質的慢性炎癥是COPD的特征性改變，中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等炎癥細胞均參與了COPD的發(fā)病過程。中性粒細胞表面的黏附分子在COPD的血液及氣道炎癥中可能起著重要作用［17］。其活化和聚集是COPD炎癥過程中的一個重要環(huán)節(jié)，通過釋放中性粒細胞彈性蛋白酶、中性粒細胞組織蛋白酶G、中性粒細胞蛋白酶3等引起慢性黏液高分泌狀態(tài)并破壞肺實質。Leitch等［18］指出中性粒細胞和嗜酸性粒細胞是免疫防御的一種形式，中性粒細胞在免疫防御中是關鍵的效應細胞。因此，中性粒細胞在COPD患者中的大量聚集活化是機體對病原體入侵后產(chǎn)生的免疫防御反應，但這種免疫防御反應產(chǎn)生的同時，破壞了正常的肺實質，導致病情的進一步加重。而且研究表明，肺泡巨噬細胞在先天與后天免疫中起著重要作用，例如對侵入肺部病原體的防御反應、清除吸入呼吸道的微粒及參與炎性反應［17］。肺泡巨噬細胞主要定位于人體的肺組織與氣體接觸的表面，是人體呼吸道防御反應的第一道防線。同時他們也是惟一暴露在空氣中的巨噬細胞。但有報道認為，肺泡巨噬細胞數(shù)目的增多與COPD 的嚴重程度呈正相關，具體機制不明［19－20］。

眾所周知，如果免疫應答表現(xiàn)過于強烈，則在清除抗原的同時，也會造成組織損傷，即發(fā)生超敏反應（變態(tài)反應）。那么COPD病情的加重是否與超敏反應有關，有待進一步研究。

3 COPD患者的治療強調提高機體抵抗力

對于COPD患者的治療，更加強調改善營養(yǎng)、提高機體抵抗力，而良好的睡眠對于提高機體的固有免疫則顯得非常重要。有研究表明，TH1細胞比TH2細胞在睡眠周期中增加的要多［21］。被剝奪睡眠的大鼠接種流感疫苗后產(chǎn)生的抗體與正常睡眠的大鼠相比產(chǎn)生的抗體減少，并且對病毒的清除力下降，也更容易增加感染的概率［22］。因此睡眠對于COPD患者來說顯得尤為重要。

同時，對于COPD患者來說，出現(xiàn)明顯肺氣腫癥狀的人群可表現(xiàn)為體質量明顯減輕，這預示著病死率的增加，這個病死率與肺功能的減退程度無關。在COPD患者，體質量減輕與增高的 TNF－α有關，TNF－α可激活核因子κB（NF－κB），抑制骨骼肌蛋白的表達，同時呼吸肌萎縮加重呼吸困難，因此針對COPD患者的肺部康復治療過程中，骨骼肌和呼吸肌的康復鍛煉非常重要，改善營養(yǎng)狀況和短期給予合成激素治療有助于提高肺功能。同時，接種流感疫苗也可減少COPD患者的嚴重并發(fā)癥和病死率，但COPD患者需要較高劑量的皮膚內疫苗注射［23］。

有研究認為，適當鍛煉對于COPD患者具有抗炎作用。在健康志愿者中IL－6具有抗炎的作用，IL－6可調節(jié)免疫應答，在運動過程中白細胞介素呈指數(shù)增長，運動后8周則開始減少。而IL－6有增強免疫的功能，從而減少潛在病死率，減輕COPD患者氣促癥狀，提高生活質量。因此對于COPD患者，適量的運動是必要的。

4 研究COPD與免疫異常的臨床意義

COPD無論從病因或是疾病的進展、治療都與人體免疫密切相關，人們已經(jīng)認識到免疫功能的異常對COPD的病情有著重要的影響，但COPD過程是否存在超敏反應或者COPD是否為自身免疫性疾病尚需進一步探討，這將為COPD的治療提供新的、有效的策略。

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