心力衰竭合并貧血的研究進展＊

陳 佳 綜述，張冬穎，覃 數審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科 400016）

心力衰竭（簡稱：心衰）是目前嚴重危害中國人民身體健康的心血管疾病，目前中國的心衰患者已達到500萬。雖然隨著β受體阻滯劑和腎素－血管緊張素－醛固酮系統（RAAS）抑制劑的廣泛應用，以及其他一系列新技術的開展，使心衰的治療和預后取得很大的改觀［1－2］。但是就總體而言，目前心衰的治療效果仍然較差，長期生存率仍然較低。如何改善心衰患者的治療和預后是目前世界心血管病學界面臨的巨大挑戰。越來越多的研究發現，大量心衰患者合并不同程度的貧血，而貧血是影響心衰患者預后的重要獨立危險因素之一。近年來，圍繞著心衰和貧血這一主題在流行病學、病因及治療學方面展開了一系列廣泛而深入地研究，取得了一定的成果，本文對此作一綜述。

1 流行病學

心衰患者中貧血的患病率很高，但是在不同的文獻報道中該患病率從15.9%～23.0%不等，有較大的差異［3－5］。造成這種差異的原因首先在于上述研究中對于貧血的納入標準不一致；其次，心衰的嚴重程度與貧血的發生密切相關，根據紐約心臟病分級（NYHA）標準，不同的臨床試驗中所納入的各級心衰患者的比例不盡相同，也會影響到該類人群中貧血的患病率。

2 病 因

2.1 鐵元素缺乏 導致心衰患者鐵元素缺乏的常見原因有：心衰患者常伴有腸道淤血水腫，導致鐵元素的吸收障礙；心衰患者常合并其他心血管疾病如冠心病、房顫等需要長期服用抗凝藥物，易致胃腸道長期慢性失血；心衰患者體內鐵調素水平升高，抑制轉鐵蛋白活性和腸道內鐵的吸收，并能抑制內皮網狀系統中鐵元素的釋放；另外，除了鐵元素缺乏，心衰患者體內交感腎上腺髓質系統和RAAS系統激活，引起大量炎癥因子釋放，進而抑制體內促紅細胞生成素（EPO）的活性，導致的鐵元素利用障礙也是心衰患者易合并貧血的重要原因［6－7］。

2.2 骨髓造血功能下降 由于炎癥因子的大量釋放，導致心衰人群的骨髓造血細胞對EPO發生抵抗，從而導致紅系分化過程中大量細胞發生凋亡，使心衰人群中紅系、粒系和單核細胞系集落形成單位的數量均明顯少于健康人群［8］。

2.3 其他 一氧化氮和維生素D缺乏，血液稀釋，心衰治療藥物如血管緊張素轉化酶抑制劑、部分β－受體阻滯劑的應用及甾體類激素代謝異常等，均可促進或導致心衰人群中貧血的發生［9］。

3 貧血對心衰患者的影響

貧血發生后，由于紅細胞攜氧總量的下降，會造成機體組織缺氧和一氧化氮釋放，引起外周血管擴張和外周阻力下降，從而激活髓質交感神經系統和RAAS系統，增加抗利尿激素的分泌，最終造成水鈉潴留及心衰患者臨床癥狀的惡化。此外，長期的神經內分泌改變會導致心肌肥厚和心室擴張，從而對心衰患者的預后產生不利影響［10］。

一項納入了1 500 000例心衰患者的薈萃分析顯示，合并貧血患者的病死率是無貧血患者的2.0倍，即使在校正年齡、腎功能不全等危險因素后病死率仍為無貧血患者的1.5倍。同時該分析顯示心衰合并貧血不僅增加心血管風險，也會使患者活動耐量和生活質量降低，并增加再住院率。而ANCHOR研究則進一步證實血紅蛋白水平對心衰患者的影響呈“U”型，即當血紅蛋白水平大于17g／dL和小于13g／dL時，心衰患者的病死率和再入院率均明顯增加；而血紅蛋白維持在17g／dL和13g／dL時，對心衰人群的預后無顯著影響。該研究同時發現當血紅蛋白水平位于12.9～9.0g／dL時，隨著血紅蛋白水平的降低，心衰患者的病死風險不斷增大，危險度（HR）從1.16（95%CI：1.11～1.21）增加到3.48（95%CI：3.25～3.73）［11］。

近年來，心腎綜合征已經越來越引起心血管醫師的重視。有研究顯示，貧血和腎功能不良是影響心衰患者預后的最重要因素，而腎功能不良患者常合并貧血。心、腎功能不全和貧血形成惡性循環的病理生理三角，及時糾正貧血對于打破該惡性循環，改善心衰患者的預后具有重要意義［12］。

4 治 療

由于導致心衰患者貧血的原因主要在于鐵元素的吸收和利用障礙，以及神經內分泌系統的過度激活導致的內源性EPO和骨髓功能低下，因此臨床對于心衰患者合并的貧血的治療主要通過補充鐵劑和外源性EPO。

4.1 補充鐵劑 補充鐵劑可通過口服和靜脈途徑來進行，相較于靜脈補鐵，口服補鐵更加安全。但由于心衰患者體內鐵調素水平上升及普遍存在的不同程度的胃腸道淤血水腫，導致鐵元素的吸收障礙，加之部分患者對口服補鐵不能耐受，從而使口服補鐵在此類患者中的應用受到很大限制，故目前臨床上補鐵治療多通過靜脈途徑進行。已有多項研究證實，與對照組相比，給予靜脈補鐵治療后，可以顯著提升患者的血紅蛋白水平，改善患者的心衰癥狀，降低腦鈉肽前體（NT－proBNP）水平，提高運動耐量，并大幅降低患者在1年內的心衰再住院率和病死率［13－15］。FAIR－HF研究是目前針對心衰合并貧血的人群進行靜脈補鐵治療是否獲益的最大規模研究，共納入459例患者，給予補鐵治療并隨訪6個月后，結果顯示治療組中約有50%的患者Patient Globle Assessment評分升高，而對照組中這一比例僅為28%；隨訪結束后47%的治療組患者NYHA心功能為Ⅰ～Ⅱ級，對照組僅有30%；另外治療組中6分鐘步行實驗和健康生活質量評分較對照組也有顯著提高［16］。

特別值得注意的是，有研究發現伴有鐵元素缺乏但并不合并貧血的心衰患者接受補鐵治療后，臨床癥狀和生活質量仍能得到顯著改善，提示補充鐵劑可能會使心衰患者獲益。導致這種現象的原因可能在于鐵元素是細胞能量代謝和線粒體呼吸鏈中關鍵酶的重要輔基，補充鐵元素會提高該類酶的活性，提高細胞氧化磷酸化的效率和三磷酸腺苷（ATP）的生成，從而使心功能得到改善。當然，這一結論尚需更多的循證醫學證據。

目前的研究尚未確定心衰合并貧血的患者中，開始進行補鐵治療的血紅蛋白水平以及鐵代謝指標，補鐵治療的劑量和療程也不統一。有文獻推薦只有在心衰患者癥狀嚴重且血清鐵大于100μg／L或血清鐵100～299μg／L但轉鐵蛋白飽和度小于20%時才推薦應用鐵劑治療［17］。

4.2 補充EPO 除了靜脈補鐵之外，大量研究證實補充外源性EPO及其他促紅細胞生成制劑（ESA）也是提高心衰患者的血紅蛋白水平，改善心衰患者癥狀和預后的有效方法［18－19］。一項納入了11個隨機對照試驗的薈萃分析顯示，對心衰合并貧血患者皮下注射ESA，隨訪2～12個月后發現患者運動持續時間、6分鐘步行距離及左室射血分數均明顯增加，心衰再住院率顯著降低，且并未增加不良事件發生率［20］。相比于靜脈輸注，皮下注射EPO雖然具有更好的安全性，但仍然有增加血栓生成的風險并可導致鐵元素缺乏。另外，EPO應用劑量較大時，由于其可以升高血壓、增加血流速度，從而增加心血管不良事件的發生率，導致病死率上升［21］。有鑒于此，EPO在臨床中的應用多被它的一個類似物——阿法貝泊汀（darbepoetin alfa）取代。阿法貝泊汀與EPO的化學結構和藥理功能類似，但安全性更高，更加適用于心衰尤其是合并較高血栓風險的患者［22］。

尤其需要主要的是，ESA除了提高血紅蛋白水平，間接改善心衰患者的癥狀和預后外，還可以增加心臟血管生成，抑制心肌細胞凋亡，對心衰患者發揮直接的保護作用［23］。

雖然目前的研究顯示了糾正貧血在改善心衰患者癥狀和生活質量，減少再住院率及病死率方面的良好前景，糾正貧血對于心衰患者的確切治療價值仍有待于多中心大樣本隨機雙盲的研究的進一步證實。

雖然在某些問題上尚有爭議，但是大量研究已經顯示了補充鐵劑或ESA對于心衰合并貧血的患者的良好應用價值。但是人們需要注意到相關研究多為小樣本、單中心的研究，隨訪時間也相對較短。目前正在進行的幾項多中心隨機對照雙盲研究將為這一觀念提供更堅實的循證基礎。在臨床實踐中，廣大心血管內科醫生在心衰常規治療的基礎上，也應該重視心衰患者的血紅蛋白水平，適時補充合適劑量的鐵劑或促紅細胞生成制劑，積極糾正患者的貧血狀態，以期進一步改善心衰患者的治療效果。

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