hARD1與腫瘤細(xì)胞凋亡及增殖的相關(guān)性研究進(jìn)展

李春山 綜述，白 松 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干療科,昆明 650032)

乙酰化在不同的生物過程中起著重要作用，如DNA修復(fù)、蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性和核轉(zhuǎn)位、蛋白質(zhì)間的相互作用以及細(xì)胞增殖、分化和凋亡等[1]。在人類約84%蛋白質(zhì)N-末端存在乙酰化修飾，其作用對(duì)于蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性和活性產(chǎn)生重大影響[2]。蛋白質(zhì)乙酰化由一套范圍很廣的乙酰基轉(zhuǎn)移酶催化；其中N-α-乙酰基轉(zhuǎn)移酶可將乙酰輔酶A的乙酰基轉(zhuǎn)移到新生多肽N端，從而使新生多肽帶負(fù)電荷，以影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性及活性。相關(guān)研究表明50%的酵母蛋白和30%的哺乳動(dòng)物蛋白受到N-α-乙酰化[3]。

1 人停滯缺陷蛋白1(human arrest defective 1，hARD1)概述

最初在酵母中研究停滯缺陷蛋白1(arrest defective 1 ARD1)發(fā)現(xiàn)其具有催化氨基末端α-乙酰化的作用[4]，作為N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶(N-acetyltransferases，NAT)的1個(gè)亞基，與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)密切相關(guān)；ARD1發(fā)生異常會(huì)使NATA功能喪失，從而導(dǎo)致酵母表現(xiàn)出多種異常表型[5]；早期研究表明，ARD1缺陷的菌株N末端為Ser、Ala、Gly、Thr的許多蛋白質(zhì)乙酰化過程出現(xiàn)異常，因此推測(cè)ARD1可能是一種新的乙酰基轉(zhuǎn)移酶[6]。hARD1基因與酵母ARD1基因具有高度同源性，其蛋白與N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶(NATH)結(jié)合形成具有乙酰基轉(zhuǎn)移酶活性的復(fù)合物，同時(shí)發(fā)揮了蛋白質(zhì)N端α-乙酰化和ε-乙酰化活性[7]；該基因定位于人染色體的xq28區(qū)域，全長5 019 bp，含有7個(gè)外顯子，編碼235個(gè)氨基酸，蛋白質(zhì)相對(duì)分子質(zhì)量預(yù)測(cè)為26.5×103[8]；在人類某些腫瘤及其他疾病研究中，hARD1作為一個(gè)NAT基因，近年來逐漸成為研究的熱點(diǎn)，從基因至蛋白水平的研究均有所涉及，但現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，hARD1活性調(diào)節(jié)的多樣性和生物效應(yīng)的特異性，以及hARD1與人類腫瘤和其他疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的作用機(jī)制不明，尚有待深入研究。

2 hARD1與細(xì)胞凋亡的關(guān)系

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞死亡的一種方式，其誘因很多，如DNA損傷、生長因子撤除、糖皮質(zhì)激素作用、FasL以及腫瘤壞死因子(TNF)作用、細(xì)胞間接觸等。其發(fā)生的機(jī)制極為復(fù)雜，除了涉及諸如凋亡因子、受體、適配蛋白、啟動(dòng)蛋白、效應(yīng)蛋白、抑制蛋白等多種蛋白的相互作用外，還與線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等有關(guān)。hARD1作為乙酰化因子在細(xì)胞凋亡過程中可能發(fā)揮著重要作用。

hARD1通過與受體相關(guān)蛋白1(receptor-interacting protein 1,RIP1)結(jié)合從而調(diào)節(jié)阿霉素誘導(dǎo)的核因子-κB(NF-κB)活性[9]；而(myeloid cell leukemia-1，MCL1)蛋白作為一種抗凋亡蛋白，其基因水平的轉(zhuǎn)錄激活需要NF-κB亞單位RelA/p65的乙酰化調(diào)節(jié)，Xu等[10]通過微陣列技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，hARD1對(duì)RelA/p65翻譯后修飾起乙酰化作用，在人結(jié)腸癌和人肺癌組織中MCL1和ARD1在mRNA水平呈正相關(guān)。因此，發(fā)現(xiàn)hARD1可能通過對(duì)RelA/p65乙酰化作用從而調(diào)節(jié)MCL1基因轉(zhuǎn)錄，最終達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡的作用。

在柔紅霉素(daunorubicin，DNR)誘導(dǎo)凋亡的caspase途徑中發(fā)現(xiàn)，hARD1及NATH被裂解，使得NAT活性降低40%～80%[11]。Arnesen等[5]用RNA干擾技術(shù)使hARD1表達(dá)下調(diào)亦能誘發(fā)細(xì)胞凋亡，同時(shí)發(fā)現(xiàn)hARD1表達(dá)下調(diào)后細(xì)胞對(duì)DNR誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡變得更加敏感；Caroline等[12]通過沉默hARD1發(fā)現(xiàn)caspase-3/7活性受到明顯抑制；因此推測(cè)hARD1可能通過對(duì)caspase活性調(diào)節(jié)從而抑制細(xì)胞凋亡。此外，在細(xì)胞凋亡研究中發(fā)現(xiàn)，C尾部部分?jǐn)嗔雅ccaspases凋亡途徑有關(guān)，而在hARD1中存在一個(gè)活動(dòng)自由的C端尾部，但其功能依然未知。

在自由基誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡通路中黃嘌呤氧化酶(XDH)起介導(dǎo)O2生成超氧陰離子(O2-)的作用，從而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡[13]。有研究發(fā)現(xiàn)通過siRNA沉默大腸癌細(xì)胞hARD1后XDH顯著下調(diào)，從而推測(cè)hARD1可能通過XDH的變化調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。但在這條通路中，沉默hARD1后對(duì)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)作用與其他研究結(jié)論相反。原因可能在于細(xì)胞凋亡存在著促進(jìn)凋亡和抑制凋亡的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制，單個(gè)通路的變化不足以決定細(xì)胞是否發(fā)生凋亡，因此hARD1可能通過多個(gè)細(xì)胞凋亡通路綜合效應(yīng)而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

相關(guān)研究表明沉默細(xì)胞hARD1后，能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，如Fisher等[14]用RNA干擾技術(shù)抑制Hep-G2細(xì)胞株hARD1的表達(dá)的實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)hARD1沉默具有誘導(dǎo)凋亡作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)ARD1沉默導(dǎo)致的基因變化趨勢(shì)與缺氧條件下基因的變化趨勢(shì)一致。

綜上所述，hARD1在細(xì)胞凋亡不同途徑中發(fā)揮著不同的作用，推測(cè)hARD1可能通過多途徑綜合效應(yīng)對(duì)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，但其具體的作用機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步深入研究。

3 hARD1與細(xì)胞增殖的關(guān)系

hARD1在細(xì)胞生長和分化中起重要調(diào)節(jié)作用，研究表明hARD1可能在腫瘤進(jìn)展過程中起重要作用[15]。因此，目前在研究腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，hARD1逐漸被認(rèn)為是一種參與癌癥進(jìn)展的重要分子，但hARD1相關(guān)酶的調(diào)節(jié)及生物活性所知甚少。

在腫瘤發(fā)生過程中β-鏈蛋白(β-catenin)信號(hào)通路與活化蛋白-1(activator protein1，AP-1)組件協(xié)同作用機(jī)制能促進(jìn)癌癥的發(fā)展[16]，Seo等[17]研究發(fā)現(xiàn)，hARD1自體乙酰化是通過轉(zhuǎn)錄因子β-catenin和AP-1激活調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白(cyclinD1)的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的效應(yīng)；并采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法和定點(diǎn)突變分析，確定了其自體乙酰化的靶點(diǎn)K136殘基；在體內(nèi)，抑制hARD1自體乙酰化能顯著抑制腫瘤細(xì)胞生長，因此推測(cè)對(duì)hARD1乙酰化狀態(tài)的調(diào)控可能將有利于癌癥的治療。

組織缺氧(hypoxia)與細(xì)胞代謝緊密相關(guān)，組織缺氧可激活缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，該復(fù)合物在缺氧條件下對(duì)促進(jìn)腫瘤的存活有重要調(diào)節(jié)作用[18]。Fisher等[14]研究表明，hARD1可通過對(duì)HIF-1乙酰化參與細(xì)胞增殖和細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)；通過RNA干擾沉默hARD1后促紅細(xì)胞生成素和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)蛋白水平降低，因此可以推斷hARD1促進(jìn)細(xì)胞增殖可能與其對(duì)促紅細(xì)胞生成素和血管內(nèi)皮生長因子的調(diào)節(jié)有關(guān)。hARD1過表達(dá)細(xì)胞基因表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)hARD1具有潛在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的功能。葡萄糖吸收和利用是缺氧反應(yīng)的一個(gè)標(biāo)志，RNA干擾hARD1和低氧條件均刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3(GLUT3)表達(dá)。因此，可以推測(cè)低氧環(huán)境下hARD1的生物學(xué)效應(yīng)對(duì)于腫瘤的發(fā)生起促進(jìn)作用。

相關(guān)研究表明，沉默細(xì)胞hARD1后，細(xì)胞增殖明顯減少。如Lim等[19]在肺癌細(xì)胞系用RNA干擾技術(shù)沉默hARD1后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖被抑制，停留在G1期；hARD1敲除后，cyclinD1基因的啟動(dòng)子被抑制，同時(shí)與cyclinD1相關(guān)的β-catenin/TCF4轉(zhuǎn)錄活性被抑制；Fisher等[14]用RNA干擾技術(shù)抑制Hep-G2細(xì)胞株ARD1表達(dá)結(jié)果顯示細(xì)胞增殖也降低；在hARD1移植瘤水平的研究中，Xu等[10]在敲除ARD1后使裸鼠移植瘤生長受到抑制。

綜上所述，hARD1在促進(jìn)細(xì)胞增殖的過程中通過不同的途徑發(fā)揮著生物學(xué)功能，如自體乙酰化作用、與相關(guān)腫瘤因子的相互作用、低氧誘導(dǎo)因子乙酰化、VEGF、促紅細(xì)胞生成素等；但對(duì)于hARD1在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中是所扮演的角色尚未明確。

4 hARD1在腫瘤研究中的作用

腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多步驟、多階段的形成過程,最終使癌細(xì)胞獲得了一些重要的特征,包括維持細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、逃逸抑癌基因的抑制作用、抵抗細(xì)胞死亡或凋亡的能力、獲得永生化復(fù)制、誘導(dǎo)新血管生成、激活浸潤和轉(zhuǎn)移、能量代謝的再造程序以及避免免疫系統(tǒng)的破壞等[20]。hARD1蛋白在某些腫瘤中的高表達(dá)水平與患者的低存活率和腫瘤的侵襲性有關(guān)[21]；近年來已發(fā)現(xiàn)hARD1和人類腫瘤及相關(guān)疾病之間有很多的聯(lián)系，如乳腺癌、甲狀腺癌、大腸癌、肝癌、前列腺癌等。

Yu等[22]對(duì)比多種癌組織hARD1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中表達(dá)率最高，間接證實(shí)hARD1與乳腺癌的關(guān)系，并成功制備了運(yùn)用于人乳腺癌病理檢測(cè)的抗hARD1單克隆抗體[23]；同時(shí)也通過實(shí)驗(yàn)表明hARD1的表達(dá)與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及雌激素、孕激素的調(diào)節(jié)有關(guān)[24]；Kuo等[25]的研究發(fā)現(xiàn)hARD1在乳腺癌細(xì)胞中活性受到抑制，并通過mTOR通路誘導(dǎo)自噬,hARD1高表達(dá)對(duì)乳腺癌預(yù)后有較好的影響。hARD1基因水平的高表達(dá)，但其分子水平的抑制現(xiàn)象，可能說明在乳腺癌中hARD1基因組的穩(wěn)定性缺失，提示對(duì)于保持較高水平hARD1的乳腺癌患者預(yù)后有益。Zeng等[26]通過對(duì)人乳腺癌中hARD1的基因表達(dá)譜分析，也發(fā)現(xiàn)hARD1高表達(dá)對(duì)于乳腺癌患者總體預(yù)后有益。但能否將hARD1作為乳腺癌預(yù)后指標(biāo)以及治療的一個(gè)靶點(diǎn)仍需深入研究證實(shí)。

Arnesen等[27]研究發(fā)現(xiàn)在甲狀腺癌中，hARD1水平降低而NATH水平增高，這種hARD1與NATH表達(dá)分離的情況表明hARD1可能不依賴于NATH而獨(dú)立發(fā)揮作用。Ren等[28]研究發(fā)現(xiàn)hARD1在大腸癌組織中高表達(dá)，并指出hARD1可能是大腸癌潛在的腫瘤標(biāo)記物。Arnesen等[29]的研究對(duì)比了癌與癌周組織hARD1表達(dá)的差異，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)癌組織表達(dá)高。白松等[30]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)hARD1在大腸腺癌中的表達(dá)水平不僅與組織類型有關(guān)，還與組織分化類型有關(guān)。Midorikawa等[31]在用寡核苷酸序列陣比較分析肝細(xì)胞癌高分化和中分化組織后，發(fā)現(xiàn)hARD1在中分化組明顯上調(diào)，推測(cè)hARD1上調(diào)可能與肝癌細(xì)胞分化有一定關(guān)系。

Wang等[32]研究表明hARD1蛋白在前列腺癌細(xì)胞和癌組織中都表達(dá)上調(diào)；hARD1在雄激素受體(androgen Receptor，AR)表達(dá)陽性前列腺癌細(xì)胞株中表達(dá)較高，在蛋白水平上雄激素-AR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)hARD1上調(diào)，在AR陽性的前列腺癌細(xì)胞中，hARD1作為一個(gè)癌基因蛋白，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的生長和增殖以及移植瘤的生長；通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，hARD1通過與AR結(jié)合，促進(jìn)其乙酰化修飾水平，調(diào)節(jié)靶向基因的轉(zhuǎn)錄和報(bào)告基因的活性。

在腫瘤的治療過程中，某些抗癌藥物的篩選，主要是通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和/或減少癌細(xì)胞的增殖能力，達(dá)到延緩癌組織的發(fā)生，最終抵抗疾病，治療患者。在hARD1在腫瘤治療方面的研究中，F(xiàn)oyn等[33]通過運(yùn)用酶的特異性底物作為引物合成了具有特殊抑制作用的3種雙底物類似物；相信隨著對(duì)hARD1的深入研究，hARD1蛋白抑制劑的設(shè)計(jì)和篩選的探索不斷會(huì)呈現(xiàn)出潛在的應(yīng)用價(jià)值[34]。

5 hARD1面臨的問題和展望

hARD1在細(xì)胞生長的多個(gè)過程中發(fā)揮作用，包括細(xì)胞凋亡、增殖、分化、代謝等，其作用可能依賴于蛋白質(zhì)翻譯后的乙酰化修飾。hARD1與多種基因之間存在錯(cuò)綜復(fù)雜的調(diào)節(jié)關(guān)系，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展可能有關(guān)。但是，目前許多問題懸而未決，如hARD1能否獨(dú)立發(fā)揮某些功能？那么需要什么條件、是否和細(xì)胞處于極端不利環(huán)境有關(guān)、單獨(dú)作為乙酰轉(zhuǎn)移酶的相互作用通路又是什么？是否有某些hARD1的變體能同時(shí)發(fā)揮N-a-氨基及ε-氨基乙酰化功能？hARD1在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中到底扮演什么樣的角色？在不同組織中，hARD1表達(dá)的差異性是否說明它在癌組織中多樣性的功能？在腫瘤治療上，hARD1是否能作為一個(gè)潛在藥物靶點(diǎn)？此外，hARD1在細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖的作用機(jī)制亦不十分清楚；這些問題將成為今后研究的重點(diǎn)。

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