肝硬化后脾功能亢進(jìn)消融治療的研究進(jìn)展*

陳 晶 綜述，陳錦云 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建超聲醫(yī)學(xué)工程國家重點(diǎn)實(shí)驗室/超聲醫(yī)學(xué)工程重慶市重點(diǎn)實(shí)驗室，重慶 400016)

脾功能亢進(jìn)(簡稱脾亢)指各種原因造成的伴隨脾臟腫大及血細(xì)胞過度消耗的臨床綜合征。肝硬化門靜脈高壓癥導(dǎo)致的淤血性脾腫大，是目前臨床最多見的脾亢類型[1-2]，肝硬化后脾亢的發(fā)病率約為30%。由于脾臟體積增大、血細(xì)胞毀損功能增強(qiáng)導(dǎo)致紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板減少并引發(fā)相應(yīng)臨床癥狀。目前針對脾腫大的減容治療主要是外科脾切除術(shù)和脾動脈栓塞術(shù)等。但脾切除術(shù)易并發(fā)感染和出血，脾動脈栓塞術(shù)雖具有微創(chuàng)、保留脾臟功能的優(yōu)點(diǎn)，但也存在栓塞面積過小難以達(dá)到改善外周血象的理想療效或中遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)脾亢的風(fēng)險增高[3]，而栓塞面積過大易出現(xiàn)栓塞后綜合征，例如脾膿腫、敗血癥、肝衰竭等并發(fā)癥[4-5]。近年來，通過微創(chuàng)的局部消融法治療脾亢，為降低脾臟功能，緩解其不利影響提供了新的選擇，包括射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融(quantitative microwave ablation，MWA)、高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)消融術(shù)。本文就局部物理消融治療在肝硬化后脾亢的臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 消融定義及分類

1975 年,國際高溫腫瘤學(xué)大會在華盛頓召開。自此,消融在全世界范圍內(nèi)被成功應(yīng)用于肝癌、肺癌、腎癌和骨癌等腫瘤的治療。隨后介入放射學(xué)會(society of interventional radiology，SIR)根據(jù)消融技術(shù)的逐步發(fā)展，將消融定義為直接采用化學(xué)或熱治療的手段直達(dá)靶組織，使其得到根除或破壞，并分為化學(xué)消融和熱消融兩大類。化學(xué)消融主要指乙醇消融；熱消融是指采用熱源或冷源產(chǎn)生的熱能破壞腫瘤，主要包括RFA、超聲消融、MWA、激光消融、冷凍消融[6]。隨著消融技術(shù)以及影像監(jiān)控設(shè)備的發(fā)展，該技術(shù)也逐漸運(yùn)用于良性疾病，比如：子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜移位癥、脾亢等。

1.1 RFA治療 RFA治療是利用射頻電流(450～500 KHz)使電極周圍離子振蕩、摩擦產(chǎn)熱(>50～110 ℃)造成局部組織凝固性壞死，達(dá)到損毀病灶的目的。射頻消融對富血管脾臟作用范圍包括3個逐級放大的區(qū)域[7-8]：首先是即刻形成的中央扇形不規(guī)則的凝固性壞死；其次出現(xiàn)凝固性壞死周圍血栓性低密度梗死區(qū)；最后由于熱能量沉積造成的更為廣泛的皮竇熱損失和彌漫性微血栓。Wood等[9]報道超聲引導(dǎo)下RFA治療脾臟腫瘤，無出血等并發(fā)癥，術(shù)后即刻增強(qiáng)MRI顯示病灶中央凝固性壞死，病灶邊緣可見少許不規(guī)則強(qiáng)化影，術(shù)后增強(qiáng)CT隨訪6個月可見壞死區(qū)域逐漸吸收縮小，且未出現(xiàn)局部病灶復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。劉全達(dá)等[7]在國內(nèi)首先進(jìn)行了RFA治療脾亢的臨床研究，對初期28例肝硬化、門脈高壓性脾亢患者行開腹RFA治療，平均損毀30.7%(20%～43%)，術(shù)后血小板計數(shù)逐漸升高，術(shù)后14 d達(dá)到峰值(158±115)×109/L，經(jīng)過1年的隨訪，外周血細(xì)胞減少顯著改善，雖術(shù)后外周血細(xì)胞2個月開始出現(xiàn)緩慢下降，但仍顯著高于術(shù)前水平。李曉勇等[10]對14例脾亢患者行RFA治療,其中B超引導(dǎo)下經(jīng)皮脾穿刺RFA 2例、經(jīng)腹腔鏡脾臟RFA 4例、開腹術(shù)中脾臟RFA 8例，RFA損毀范圍占總體積的28%～80%，穿刺脾臟3個部位以上，損毀體積達(dá)50%以上，術(shù)后2周隨訪血小板及血細(xì)胞較術(shù)前顯著升高，接近正常值，經(jīng)過6個月的隨訪，術(shù)后白細(xì)胞及血小板3～6個月開始逐漸緩慢下降，但仍顯著高于術(shù)前水平，術(shù)后死亡1例，皮膚燒傷2例，血尿4例，淤血1例，高熱、左肩背疼痛4例。有學(xué)者對RFA與手術(shù)切除治療脾亢進(jìn)行5年隨訪報道，結(jié)果顯示，RFA術(shù)后脾亢癥狀均得到較好的緩解，但是消融率小于50%的患者術(shù)后6個月復(fù)發(fā)率高，而消融率大于70%的患者與脾切除組無明顯差異，且隨著消融體積的增大并發(fā)癥也隨著增多，得出理想的損毀體積為50%～70%。RFA治療脾腫大除了相應(yīng)手術(shù)入路本身的并發(fā)癥外，主要是術(shù)后凝固性壞死吸收出現(xiàn)的低熱、熱傳導(dǎo)引起的穿刺處皮膚損傷、脾區(qū)疼痛、胸腔積液等。總的來說，RFA可以通過減少脾臟功能體積，達(dá)到治療脾亢的目的，其適用范圍、最佳消融體積尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1.2 MWA治療 MWA治療將微波電極插入病灶內(nèi)，由微波誘導(dǎo)超高速(2 450 MHz)的交變電場，引起水分子的旋轉(zhuǎn)，產(chǎn)生高溫致組織凝固性壞死。高飛等[11]利用MWA損毀活體豬脾的實(shí)驗研究中得出：MWA術(shù)后即刻與1周的病理均可見大片凝固性壞死區(qū)域，其范圍與消融時間、功率、部位相關(guān)，并與消融時間、功率成正比，在相同時間、功率情況下，遠(yuǎn)離脾門區(qū)比靠近脾門區(qū)消融范圍大。蔣貽洲等[12]分析肝硬化合并脾亢開腹行微波脾臟消融的5例患者，損毀體積為7.04%～28.60%，術(shù)后血小板、白細(xì)胞均較術(shù)前有所升高，隨訪6個月后稍下降但仍較術(shù)前高，脾亢癥狀消失。段雅琦等[13]研究顯示，微波部分熱凝固固化脾臟治療后，患者的總T細(xì)胞CD3+，輔助性T細(xì)胞CD4+與治療前相比均明顯升高；B淋巴細(xì)胞水平與治療前相比也明顯升高，脾臟局部熱凝固治療可以提高患者的免疫水平，同時從患者耐受性、安全性等方面考慮得出一次凝固范圍最大達(dá)到40%時對外周淋巴細(xì)胞的提升及維持效果最好，同時并發(fā)癥發(fā)生的概率最低。Duan等[14]研究也表明，脾亢行MWA后外周淋巴細(xì)胞(CD3+、CD4+、NK、CD4+/CD8+)較術(shù)前明顯升高，同時指出消融體積為20%～40%的患者外周淋巴細(xì)胞升高較消融體積為20%的患者明顯，且術(shù)后3個月復(fù)查前者也明顯高于后者。研究證實(shí)：MWA治療脾亢在保留脾臟組織的同時，還能維持甚至提升免疫功能，達(dá)到抗腫瘤的目的。它與RFA的原理及操作類似，但與RFA相比，微波有效產(chǎn)熱區(qū)域范圍大，在體內(nèi)的傳輸不受到體內(nèi)的組織電阻率和炭化的影響[15]。因此，微波能夠達(dá)到更高的瘤內(nèi)溫度，能夠在短時間內(nèi)產(chǎn)生較大的消融區(qū)域，且受組織的灌注影響小，消融的形態(tài)更加規(guī)則。

1.3 HIFU消融 HIFU通過一定的聚焦方式，將超聲功率源發(fā)出的超聲能量聚焦于人體組織,使焦點(diǎn)處產(chǎn)生的瞬態(tài)高溫能在大約1 s內(nèi)將靶區(qū)組織溫度驟升至60 ℃以上，從而使靶組織迅速出現(xiàn)凝固性壞死，失去增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移的能力，而壞死的病灶最終被機(jī)體溶解吸收[16]。HIFU消融治療已廣泛用于肝癌、子宮肌瘤、骨腫瘤、軟組織腫瘤等實(shí)體腫瘤的治療。賈林等[17]在HIFU及其非癌適應(yīng)證拓展中大膽提出設(shè)想：HIFU為無創(chuàng)治療，可選擇性固化脾臟的任何部分(主要為紅髓部分)和固化面積，且不受患者自身情況的限制，并建議試行“HIFU無創(chuàng)脾臟減容法”。國內(nèi)有研究建立脾亢動物模型，并行開腹HIFU脾臟消融治療，結(jié)果顯示HIFU消融區(qū)域可見凝固性壞死，血管閉塞，血栓形成，壞死能逐漸吸收、纖維化或包裹機(jī)化，無脾膿腫、脾破裂等并發(fā)癥出現(xiàn)，消融后脾臟體積明顯縮小，外周血紅細(xì)胞、血小板逐漸恢復(fù)正常[18-19]。動物實(shí)驗表明，HIFU消融脾臟治療實(shí)驗性脾腫大和脾亢是可行和有效的。

焦玉冰等[20]針對18例門脈高壓性脾亢進(jìn)行了HIFU治療，治療中B超顯示脾臟治療區(qū)域回聲增強(qiáng)，血流提示明顯下降或消失，治療體積約為20%～30%；隨訪術(shù)后2周及1個月血象提示，與治療前相比血小板、白細(xì)胞顯著升高，紅細(xì)胞變化不明顯，隨訪3個月，門靜脈及脾靜脈內(nèi)徑無明顯變化，術(shù)中出現(xiàn)1例發(fā)熱，體溫37.8 ℃。劉妮娜等[21]回顧性分析2003～2007年HIFU治療30例脾亢患者，其中29例患者脾臟體積顯著縮小，外周血象恢復(fù)，癥狀緩解。1例脾亢患者因不能耐受治療劑量，較治療前無改變，30例患者中僅1例出現(xiàn)治療區(qū)皮膚發(fā)紅，予以冷敷后好轉(zhuǎn)。葉欣等[22]對3例脾亢患者行HIFU治療，近期隨訪結(jié)果表明：(1)術(shù)后CT隨訪3個月，脾臟較術(shù)前縮小約27%～48%。(2)外周血象明顯改善，在治療后2周血象開始改善。隨著脾臟的縮小血象改善越來越明顯，尤其是血小板數(shù)量增加十分突出，3例患者在治療后2個月血小板均增加了1倍以上。(3)3例患者治療后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，特別是出血情況基本消失。(4)3例治療前、后肝功能無明顯變化，術(shù)中、術(shù)后均未發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥。初步臨床研究表明，HIFU為治療肝硬化后脾亢安全的微創(chuàng)方法，保留脾臟功能的同時近期療效顯著，并發(fā)癥少。為尋求HIFU治療肝硬化后脾亢療效的最佳評估方法，朱婧等[23]分析15例肝硬化性脾亢HIFU治療的患者，消融體積為19.5%～38.7%，在隨后的1年B超隨訪中，消融區(qū)域逐漸減小，壞死脾臟組織被纖維組織所取代，脾臟體積縮小，治療前、后2周行同一參數(shù)、序列的MRI平掃和增強(qiáng)，觀察、記錄HIFU后脾臟消融區(qū)的大小、形態(tài)、信號、及其內(nèi)部和周邊的強(qiáng)度變化等指標(biāo)后，發(fā)現(xiàn)T2WI對HIFU消融脾亢的凝固性壞死有較高的特異性；動態(tài)掃描可以敏感的反映HIFU消融靶區(qū)的血供情況和強(qiáng)化特征。

國外首先將HIFU用于脾臟破裂止血的動物研究，Noble等[24-25]在HIFU脾臟止血的研究中觀察到，HIFU除了直接損傷靶區(qū)組織外，其對靶區(qū)外微血管、毛細(xì)血管網(wǎng)的破壞亦可使局部組織血流灌注障礙，通過HIFU對脾臟進(jìn)行高溫消融，使脾臟部分實(shí)質(zhì)壞死、脾臟體積縮小，在一定程度上緩解脾亢,且脾臟是一實(shí)質(zhì)臟器，熱效應(yīng)可使局部組織凝固壞死，組織凝固壞死可使脾臟對細(xì)胞的破壞減少，脾臟分泌的造血抑制激素減少，從而使外周血象中下降的血細(xì)胞數(shù)量有所回升，同時也保留了部分脾組織，使脾臟的免疫功能得到保留。

2 消融治療脾亢存在的問題及展望

雖然目前動物實(shí)驗及初步臨床研究已基本證實(shí)了消融治療脾亢的安全性及有效性，但消融治療脾亢的臨床應(yīng)用仍存在很多問題有待解決：(1)脾臟消融治療的最佳體積；(2)脾臟消融治療的最佳位置；(3)脾臟消融治療適應(yīng)證的篩選；(4)脾臟消融后癥狀的復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)時間；(5)脾臟消融術(shù)后血象長期的變化規(guī)律；(6)有關(guān)消融在脾亢的臨床研究中，存在樣本量小、缺乏隨機(jī)對照及長期隨訪等。同時也需要多中心、大樣本的隨機(jī)臨床試驗對照研究來明確消融治療脾亢的療效與手術(shù)、藥物、PSE療效的對比，相信隨著監(jiān)控技術(shù)的不斷發(fā)展、臨床研究的不斷深入，消融治療脾亢方面會突顯出越來越重要的作用。

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