瑞舒伐他汀不良反應的回顧性分析

王康君趙永輝

（1 河南省直屬機關第二門診部，河南 鄭州 450003；2 河南省人民醫院心內科，河南 鄭州 450003）

瑞舒伐他汀不良反應的回顧性分析

王康君1趙永輝2

（1 河南省直屬機關第二門診部，河南 鄭州 450003；2 河南省人民醫院心內科，河南 鄭州 450003）

目的 探討瑞舒伐他汀的不良反應發生率、特點及其臨床表現，為臨床合理使用提供參考。方法 回顧性篩查420例住院患者口服瑞舒伐他汀后3個月內不良反應的發生時間和臨床表現以及不良反應的處理和轉歸。結果 420例口服瑞舒伐他汀的患者中，僅6例發生不良反應。5例患者均在1周內發生常見不良反應：頭痛、頭暈神經系統癥狀和全身乏力，減量后再次口服均可耐受。1例高齡女性患者1周后發生嚴重不良反應：藥物性肝炎，停藥并予以保肝治療至肝功能恢復后，再次減量口服亦良好耐受。未發現肌毒性患者。結論 在臨床應用瑞舒伐他汀的真實世界中，瑞舒伐他汀的嚴重不良反應少見，但應根據患者年齡、個體狀況及聯合用藥情況，合理選擇劑量，規范隨訪監測，確保用藥安全。

瑞舒伐他汀；藥品不良反應；回顧性分析

許多大規模臨床試驗已證實他汀類藥物明顯降低冠心病的發病率和心血管事件的發生，調脂治療在高危患者中的地位日益受到重視[1]。“超級他汀” 瑞舒伐他汀（rosuvastatin）2007年4月在我國上市。多中心臨床試驗證明其有獨特的強效調脂作用，且具有多效性，如逆轉斑塊、抗炎、改善內皮等[1]。近年來隨著臨床應用的日益廣泛，其不良反應亦散在報道。筆者分析了近3年本人處方瑞舒伐他汀患者不良反應發生情況，為臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

從2010年2月至2013年2月期間在我院心內科住院并確診冠心病和高脂血癥患者中進行篩查。如果患者規律口服瑞舒伐他汀片并堅持出院后定期門診隨訪3個月（每周1次），選擇作為研究對象。最終納入420例資料完整的患者，男252例，女168例，年齡30～80（65.6± 12.4）歲。篩查并分析420例患者中不良反應的發生率和臨床特點。

2 結 果

420例患者中，6例發生不良反應，不良反應發生率為1.4%。男性2例，女性4例，平均年齡（69.5±4.1）（65～76）歲。見表1。

表1 瑞舒伐他汀所致不良反應的臨床表現、轉歸時間及構成比

神經系統異常（包括頭暈、頭痛）：發生率0.7%。病例1（患者男性，70歲）、病例3（患者女性，68歲）、病例4（患者女性，65歲）分別確診為穩定性冠心病、2型糖尿病并高膽固醇血癥、高膽固醇血癥，入院后第2天均在平時長期口服藥物基礎上增加瑞舒伐他汀片（可定，阿斯利康制藥有限公司）10 mg，1次/天口服。患者分別在口服瑞舒伐他汀片后12、24、36 h后出現頭暈、頭痛，由于 硝酸酯類藥物（病例1）和鈣拮抗劑（病例3和4）均在入院前長期口服，可以排除此類血管擴張藥物引起頭暈、頭痛，于是考慮瑞舒伐他汀片引起。停用瑞舒伐他汀片36、48和48 h后頭暈、頭痛消失。再次減量口服瑞舒伐他汀片2.5 mg，1次/天，上述癥狀隨訪1個月未再出現，繼而加量至5 mg，1次/天至3個月，無任何不適。

乏力：發生率0.5%。病例5（患者男性，66歲）、病例6（患者女性，72歲）均確診為高膽固醇血癥，給予瑞舒伐他汀片口服10 mg，1次/天。2例患者均在服藥后1周感全身明顯乏力，無關節肌肉疼痛，血生化檢查包括電解質、肝腎功能、心肌酶譜、肌鈣蛋白I、血尿常規均無異常，神經系統檢查無異常。停服瑞舒伐他汀片1周乏力癥狀消失，再次口服瑞舒伐他汀片2.5 mg，1次/天，隨訪至3個月，無任何不適。

藥物性肝炎：發生率0.2%。病例2（患者女性，76歲），確診為冠心病，不穩定性心絞痛。既往無肝臟病史。入院后給予拜阿司匹林片和氯吡咯雷片雙聯抗血小板治療，倍他樂克片抗心肌缺血治療，并給予瑞舒伐他汀片10 mg，1次/天口服降脂、抗炎治療。由于患者頻發室性早搏，給予胺碘酮片0.2 mg，tid，po。用藥1周后，患者出現納差、食欲不振，皮膚鞏膜未見明顯黃染，肝臟未觸及，肝區口痛。查肝功能：丙氨酸轉氨酶（ALT）892 U/L（正常值0～60 U/L），天冬氨酸轉氨酶（AST）810 U/L（正常值10～45 U/L），堿性磷酸酶（ALP）270 U/L（正常值40～132 U/L），谷氨酰轉肽酶（GGT）522 U/L（正常值7～46 U/L）。尿常規、腎功能、血常規、心肌酶以及肝炎病毒學檢查正常。診斷為藥物性肝損傷，遂停用瑞舒伐他汀片給予甘草酸二胺注射液150 mg，多烯磷脂酰膽堿注射液10 mL，靜滴，1次/天，進行抗炎、解毒、保肝治療。20 d后復查肝功恢復正常，納差、食欲不振消失，1個月后停用胺碘酮片，給予瑞舒伐他汀片2.5 mg，1次/天，1個月后隨訪無肝功、心肌酶異常，但低密度脂蛋白膽固醇未達標（2.8 mmol/L），繼而加量至5 mg，1次/天，隨訪至3個月，肝功、心肌酶無異常，低密度脂蛋白膽固醇未達標（1.9 mmol/L）。

3 討 論

他汀類藥物具有調脂、穩定斑塊、改善內皮功能、抗炎、抑制血栓形成等多種作用，在心、腦血管疾病的一級及二級預防中占有重要地位。瑞舒伐他汀是一種選擇性、競爭性的羥甲基戊二酰輔酶A基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，與其他他汀類藥物的作用機制類似，但具有較高的療效，在10～40 mg的劑量范圍內，瑞舒伐他汀的療效優于其他他汀類藥物，而其安全性卻無下降[2]。在我國本品每日最大劑量為20 mg。

臨床研究已經證實瑞舒伐他汀具有良好的安全性和耐受性，因不良事件而停藥的比例很小（3.2%，阿托伐他汀3.2%，辛伐他汀2.5%，普伐他汀2.5%），不良事件通常是輕微或短暫的[3]。瑞舒伐他汀致橫紋肌溶解非常罕見（＜0.01%），與其他他汀類藥物一致，長期治療使腎功能得以維持并輕度改善。PATROL研究發現，瑞舒伐他汀（2.5 mg，1次/天）和阿托伐他汀（10 mg，1次/天）可同等程度降低日本患者的低密度脂蛋白膽固醇達40%～45%，安全性類似[4]。

本研究發現5例（1.2%）患者出現神經系統（頭暈、頭痛）和全身乏力癥狀，此類癥狀常見（發生率＞1/100，＜1/10為常見），減量后癥狀消失，表明同其他HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，本品的不良反應發生率有明顯的劑量依賴性。降低劑量并改善生活方式可提高患者的依從性和達標率。

瑞舒伐他汀與血漿蛋白可逆性結合率為88%， 瑞舒伐他汀的親水性強，肝選擇性更好。瑞舒伐他汀在肝臟通幾乎不經細胞色素P450的同工酶3A4（CYP3A4）代謝，僅少量經P4502C9和2C19代謝，主要代謝物為N-去甲基-瑞舒伐他汀，具有母藥1/2～1/6的活性。，提示它發生代謝性相互作用的可能性較其他他汀類藥物小。盡管如此，對高齡患者應用本藥時仍應提高警惕。本研究發現1例（0.2%）76歲高齡女性患者口服10 mg瑞舒伐他汀時發生藥物性肝炎嚴重不良反應，經過保肝治療待肝功能恢復后再次口服小劑量時良好耐受。該患者：①76歲老年女性，形體瘦小；②聯合應用多種藥物。文獻報道避免與下列藥物同時應用：環孢霉素、紅霉素及其衍生物、蛋白酶抑制劑、維拉帕米、伊曲康唑、胺碘酮、nefazaclone等；避免選擇吉非貝奇和他汀類組合。本研究并未觀察到橫紋肌肌炎、肌病及肌溶解不良反應[5,6]。

總之，本研究通過大樣本的觀察發現，瑞舒伐他汀不良反應發生率少見，安全性可靠。由于部分癥狀無特異性，如頭暈、頭痛、乏力，應該從病史、實驗室以及器械檢查中尋找線索，進行鑒別。對于具有高危險因素的特殊人群，用藥劑量應掌握以小劑量開始，聯合用藥宜謹慎，密切隨訪，防止嚴重不良事件發生。

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