系統(tǒng)性紅斑狼瘡早發(fā)動脈粥樣硬化機制的研究進展

常文靜，蔡 輝

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結合科，江蘇南京 210002)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種主要發(fā)生于青年女性，累及多系統(tǒng)多器官的自身免疫性疾病。近年來，隨著診治水平和治療措施的顯著提高，使SLE患者的生存率明顯提高，但研究發(fā)現(xiàn)心血管病已成為SLE患者死亡的主要原因之一。高血壓、糖尿病、高血脂等傳統(tǒng)危險因素在SLE患者中更常見，但并不能完全解釋SLE患者早發(fā)動脈粥樣硬化。越來越多的研究從SLE特異性出發(fā)，發(fā)現(xiàn)細胞因子、自身抗體、細胞調節(jié)、抗風濕藥物應用等在SLE早發(fā)動脈粥樣硬化的發(fā)病機制中的作用越來越受到關注，深入研究SLE早發(fā)動脈粥樣硬化的致病作用，將有助于防治SLE患者的心血管病，提高SLE患者生存率。

1 SLE心血管病流行病學

SLE患者死亡率呈雙峰分布現(xiàn)象，早期多死于狼瘡活動和感染，晚期主要死于早發(fā)動脈粥樣硬化相關心血管病。SLE心血管風險增加通常發(fā)生于青年女性患者，與年齡相匹配的對照組相比，心血管風險增加超過50倍［1］。Framingham危險因素在一定程度上加速SLE心血管病的發(fā)生和發(fā)展，但并不能完全解釋心血管事件增加的原因。研究顯示，SLE患者動脈粥樣硬化以每年10%的速度進展，除外其他因素外，年齡大和病程長與動脈粥樣硬化獨立相關，這可能與長期的免疫失調促進動脈粥樣硬化相關［2］。

SLE早期就可出現(xiàn)血管功能異常。頸動脈斑塊發(fā)生率在35歲以下的SLE患者為21%，65歲以上的患者達100%［3］。冠狀動脈通常累及SLE患者，有超過一半的患者有非鈣化性斑塊［4］。冠狀動脈微血管血流儲備受損，即使在冠狀動脈造影非常正常的患者中也存在［5］。這些研究結果表明，微血管損傷和功能障礙是SLE相關心血管病理的一部分。

2 傳統(tǒng)危險因素與SLE心血管風險

SLE心血管風險并不能完全用傳統(tǒng)的Framingham中的危險因素解釋。最近一項研究［6］表明，吸煙可能是增加SLE心血管風險的最主要的傳統(tǒng)危險因素。由于腎炎的發(fā)病率很高，因此，高血壓常見于SLE患者，并可能有助于心血管病的發(fā)展。

SLE患者通常伴有血脂異常，表現(xiàn)為高密度脂蛋白水平降低，低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白和甘油三酯水平升高。這些變化可能與脂蛋白脂酶水平降低導致乳糜微粒異常相關。有研究［7］顯示，SLE患者促炎高密度脂蛋白水平顯著升高，不能保護低密度脂蛋白氧化，從而促進內皮損傷，增加亞臨床動脈粥樣硬化。但目前仍不清楚脂質氧化增加的機制，可能與SLE活性氧、氮物質和抗蛋白質加合物水平升高相關，且與疾病活動度相關，這可能提供了脂蛋白氧化的環(huán)境，從而有利于促進動脈粥樣硬化。另外，微量白蛋白尿、胰島素抵抗和高同型半胱氨酸等其他代謝異常，也常見于SLE，可能參與了動脈粥樣硬化和冠狀動脈鈣化。

3 細胞因子與SLE心血管病

與 RA 相比，TNF-α、IL-6、IL-1β 等經典炎性細胞因子在SLE的發(fā)生發(fā)展中不發(fā)揮重要的致病作用。IFN-α和其他Ⅰ型IFN可能在SLE的發(fā)病機制和臨床過程中起著關鍵作用。大量的證據表明Ⅰ型IFN可通過增加血栓形成、內皮損傷，損害血管修復，促進泡沫細胞形成和動脈炎癥浸潤，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展，從而增加SLE心血管風險。

3.1 血栓形成 SLE患者血小板活化，上調IFN調節(jié)蛋白PRKRA、IFTM1和CD69，筆者推測干擾素源性免疫復合物能刺激IFN-α，上調巨核細胞Ⅰ型IFN調節(jié)基因和蛋白，從而促進SLE血管疾病的進展［8］。有研究［9］顯示，SLE 易感小鼠Ⅰ型 IFN 水平升高，能增加血小板活化、白細胞形成和血小板聚集。這些研究表明，Ⅰ型IFN可能是促進SLE血栓形成的額外因素。

3.2 異常的血管修復 SLE患者的血管損傷和內皮修復之間存在不平衡，這可能加速斑塊的進展。SLE患者循環(huán)內皮細胞凋亡增加，這與內皮功能障礙和組織因子產生相關。另外，SLE患者循環(huán)內皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPCs)和循環(huán)生血管細胞(circulating angiogenic cells，CACs)水平下降、功能障礙，從而有利于血管修復，但這些細胞水平和/或功能的下降與心血管病的發(fā)病率和血管損傷的危險因素呈負相關。SLE患者和小鼠EPC/CACs是促凋亡的，即使在疾病的穩(wěn)定期，表現(xiàn)為促血管生成分子合成下降，形成血管結構能力受損，分化內皮細胞成熟障礙［10-12］。因此，SLE患者存在著損傷的內皮修復，從而加速斑塊的進展。

Denny等［11］報道 IFN-α 能介導 SLE EPC/CACs分化障礙，且抑制IFN通路能恢復EPC/CACs表型。IFN-α和其他Ⅰ型IFN可通過抑制促血管生成因子IL-1β、血管內皮生長因子，增加炎性活化，上調IL-18和抗血管生成IL-1受體拮抗劑而介導異常的血管修復［12-13］。SLE患者Ⅰ型IFN升高與內皮功能下降相關，且與頸動脈內中膜增厚和冠狀動脈鈣化相關［14］，這進一步支持了Ⅰ型IFN在SLE早發(fā)血管損害中的作用。此外，還有研究［11-12］表明，SLE患者存在抗血管生成表型，表現(xiàn)為體內腎臟血管密度降低、血管稀疏，且與上調腎臟和血清IL-1受體拮抗劑和下調腎臟和血清血管內皮生長因子相關。

3.3 動脈粥樣硬化 近年研究顯示Ⅰ型IFN在一般人群和SLE動脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要作用。Ⅰ型IFN誘導信號和IFN-α誘導的漿細胞樣樹突狀細胞在動脈粥樣硬化斑塊中增加［15-16］，且消除漿細胞樣樹突狀細胞能保護小鼠動脈粥樣硬化［17］。另外，IFN-α能使斑塊中骨髓樹突狀細胞敏感化［15］，并激活斑塊中 CD4+T細胞，增加 TNF相關凋亡誘導配體的表達，導致斑塊穩(wěn)定細胞的細胞毒性，從而增加斑塊破裂的風險［16］。

Ⅰ型IFN對巨噬細胞功能的影響可能與心血管病的發(fā)展相關。體內研究顯示IFN-α或IFN-β能增加血管巨噬細胞的浸潤［9，15］。另外，IFN-α 能上調巨噬細胞清道夫受體表達而增加氧化低密度脂蛋白的攝取和泡沫細胞的形成［18］。Goossens等［15］研究顯示抑制動脈粥樣硬化易感小鼠IFN通路能減少斑塊的嚴重程度以及巨噬細胞和T細胞的浸潤。還有研究［9，14］顯示血清 IFN活性與 SLE患者亞臨床動脈粥樣硬化呈正相關。IL-6、IL-17和TNF等其他細胞因子在SLE動脈粥樣硬化中的潛在作用還需進一步研究。

4 自身抗體

SLE是一種多種自身抗體產生的免疫性疾病，其中的一些可能導致心血管病的發(fā)展。β2-糖蛋白I在血管斑塊中十分豐富，已經提出具有抗動脈粥樣硬化的作用。有研究［19-20］顯示，抗磷脂抗體與踝肱指數異常相關，且其滴度與頸動脈粥樣硬化相關。抗調節(jié)蛋白抗體可能促進心血管病的進展，如抗高密度脂蛋白和抗載脂蛋白A-I水平在SLE患者中顯著升高，且升高程度與疾病復發(fā)相關。抗脂蛋白脂酶抗體水平與SLE疾病活動度呈正相關，且可能促進甘油三酯的升高。抗Ro-52抗體與EPC/CAC功能障礙和IL-18水平相關，可能在SLE心血管病進展中起作用［13］。另外，補體活化和免疫復合物形成也可能促進SLE動脈粥樣硬化的進展，但其具體作用仍需進一步研究。

5 細胞調節(jié)

T細胞和B細胞在SLE發(fā)病機制中起重要作用，但在 SLE心血管風險中的作用尚不清楚。CD4+T細胞可能在SLE心血管病中起作用，有研究［21］顯示，SLE易感LDLr(-/-)小鼠血管炎癥顯著增加，且動脈斑塊CD4+T細胞浸潤顯著增多。中性粒細胞異常在SLE血管損傷中起重要作用，從SLE患者外周血單核細胞分離的低密度粒細胞，能顯著增加TNF-α、IFN-γ、Ⅰ型IFN分泌和內皮細胞細胞毒性，且Ⅰ型IFN使內皮祖細胞向內皮細胞分化障礙，增加血管損傷，抑制血管修復。最近研究發(fā)現(xiàn)中性粒胞外陷阱可促進內皮損傷和動脈粥樣硬化的進展［22］。存在于中性粒胞外陷阱的殺菌蛋白，如抗菌肽LL-37，在動脈粥樣硬化形成中起著重要作用。尤其是，低密度粒細胞能增強中性粒胞外陷阱合成，進一步促進內皮細胞細胞毒性。Doring等［17］推測異常的中性粒胞外陷阱形成正反饋循環(huán):中性粒胞外陷阱的DNA和殺菌蛋白復合物能激活漿細胞樣樹突狀細胞，促進動脈粥樣硬化斑塊中Ⅰ型IFN的釋放，從而增加血管損傷。此外，Ⅰ型IFN可促進中性粒胞外陷阱的形成。關于中性粒胞外陷阱的形成以及其在SLE血管損傷和動脈粥樣硬化中的作用需要進一步地研究。

6 SLE傳統(tǒng)心血管風險的管理

有學者建議SLE患者存在以下傳統(tǒng)危險因素時應立即給予治療，并每年監(jiān)測:吸煙、低體力活動、口服避孕藥、接受激素治療、有心血管事件家族史、高血壓、血脂異常和胰島素抵抗［23］。建議給予傳統(tǒng)危險因素聯(lián)合SLE疾病的靶向治療，直到心血管危險因素降到目標值。

他汀類藥物在SLE中的應用沒有得到廣泛的研究，但提示他汀類藥物能改善成人SLE患者的內皮功能［24］。他汀類藥物似乎對兒童SLE的頸動脈內中膜增厚具有一定的保護作用，但隨訪3年，并沒有發(fā)現(xiàn)其具有顯著的統(tǒng)計學意義［25］。另外，隨訪成人SLE患者2年，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物無顯著改善頸動脈粥樣硬化或冠狀動脈硬化［26］。因此，他汀類藥物在SLE心血管風險中的確切作用機制以及應用的時機和指征需要進一步的研究。

7 藥物治療與SLE心血管病

早期和適當地治療SLE的免疫失調對延緩心血管病的發(fā)生和發(fā)展起著關鍵的作用。使用低劑量糖皮質激素的SLE患者與使用高劑量的患者相比，心血管病的進展更快［2］，接受環(huán)磷酰胺治療的患者主動脈粥樣硬化的風險降低［27］。但糖皮質激素治療的作用是復雜的，它對心血管潛在的風險是雙重的，可能取決于使用的劑量和時間［3］。盡管沒有關于抗瘧藥能降低心血管事件發(fā)生率的研究，但有研究［28］顯示抗瘧藥能降低SLE患者頸動脈斑塊的發(fā)生率。另外，不使用抗瘧藥能增加SLE患者的血管僵硬度。抗瘧藥能抑制INF-α的產生，這可能是抗瘧藥增加SLE生存益處的另一機制。抗瘧藥對血管的作用以及對動脈粥樣硬化潛在的影響還需要進一步的研究。

霉酚酸酯可能對潛在的動脈粥樣硬化具有保護作用，它能降低動脈粥樣硬化斑塊炎癥并能逆轉動脈粥樣斑塊。另有研究［29］顯示，霉酚酸酯能降低動脈粥樣硬化傾向小鼠伴有SLE或沒有SLE的血管炎癥。這種藥物是否對SLE患者心血管有益還有待進一步研究。

目前關于生物制劑對SLE心血管保護的作用尚不清楚，對SLE靶向研究的有Ⅰ型IFN、IL-17和各種抗B細胞治療。長期后續(xù)評估這些藥物對動脈粥樣硬化進展和心血管危險標志物的影響，并確定潛在的有利影響。鑒于最近研究顯示抑制IL-1途徑與SLE異常血管修復有關［12］，使用阿那白滯素或其他抗IL-1治療是否能增加異常血管生成需要進一步研究。

8 結語

SLE患者發(fā)生心血管的風險明顯增加，是傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)危險因素共同作用的結果。SLE患者已成為心血管病的高危人群。雖然研究支持細胞因子、自身抗體、細胞調節(jié)、抗風濕藥物應用等在加速動脈粥樣硬化的發(fā)病機制中起到一定的作用，但這些機制仍尚未完全清楚。抗風濕藥物治療能有效地控制疾病活動，但不能有效地降低SLE患者心血管病的發(fā)病率。目前尚無針對自身抗體產生及其致動脈粥樣硬化的特異性治療措施，治療傳統(tǒng)危險因素仍是降低SLE患者發(fā)生心血管病的主要措施。隨著對SLE及其早發(fā)動脈粥樣硬化發(fā)病機制的深入了解，建立有效的篩選方法早期識別和驗證這些人群，建立具體的心血管風險管理的指導方針，將有助于提高SLE患者的生存率。

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