吉西他濱聯合卡培他濱治療復發轉移性乳腺癌的臨床觀察

蔣祥德，劉友如，施朕善

(安徽省亳州市人民醫院腫瘤科，安徽亳州 236800)

乳腺癌(breast cancer)是女性最常見的惡性腫瘤，西方國家其發病率一直位居首位［1］。近年來我國乳腺癌發病率逐年上升，嚴重危害我國婦女健康。隨著蒽環類藥物和紫杉類藥物在乳腺癌臨床治療中的廣泛應用，乳腺癌的預后取得明顯進步，但復發轉移仍是乳腺癌死亡的主要原因。關于蒽環類藥物和(或)紫杉類藥物治療失敗的大型臨床研究較少，目前推薦的治療藥物有吉西他濱、長春瑞濱、卡培他濱和培美曲塞等［2］。國內研究亦顯示以卡培他濱為主的聯合化療治療復發轉移的乳腺癌取得良好的臨床效果［3－6］。近年來，我們亦嘗試采用吉西他濱聯合卡培他濱治療蒽環類及紫杉類藥物治療失敗的復發轉移性乳腺癌患者，并取得了一定療效，本文將總結觀察到的療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年10月—2012年12月間，32例患者，均為女性，經病理學診斷為乳腺癌，既往均使用過蒽環類、紫杉類藥物，包括既往輔助治療后出現復發轉移或解救治療再次應用蒽環類藥物出現病情進展的患者。其中浸潤性導管癌25例，浸潤性小葉癌3例，其余類型4例。絕經前22例，絕經后10例。雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性23例，陰性9例;孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽性18例，陰性14例，激素受體陽性者均曾接受過內分泌治療。HER-2陽性5例，陰性27例，所有患者未曾接受曲妥珠單抗治療。全組患者年齡在33～71歲(中位年齡45歲)，KPS≥80分，預計生存期3個月以上。所有患者均經影像學檢查證實存在轉移瘤，其中內臟轉移26例，淋巴結或胸壁轉移6例，合并骨轉移者6例。除骨轉移灶外，至少有1個可評測轉移灶。

1.2 治療方法 所有患者在化療前后均全面體檢，測量病灶大小并做好記錄。化療前行血常規、肝腎功能、尿常規、心電圖檢查無明顯異常。化療期間復查血常規2次/周。吉西他濱1 000 mg·m－2，靜脈滴注第1，8天;卡培他濱 1 250 mg·m－2，口服，2 次/日，第 1 ～14 d，每21 d 為1 周期。常規給予止吐、保護胃黏膜、保肝等支持治療。如患者出現Ⅲ°、Ⅳ°骨髓抑制則給予粒細胞刺激因子、白介素-11應用，必要時成分輸血以防嚴重感染及出血。伴有骨轉移患者應用唑來磷酸治療骨轉移。

1.3 療效及不良反應評價 隨訪方式為住院或電話隨訪。本研究評估的主要研究終點為無進展生存時間(Progressionfree survival，PFS)，即從第1次挽救治療日期開始至客觀證據表明疾病進展或末次隨訪時間。采用實體腫瘤療效評價標準(RECIST)對療效進行評價。療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，ORR是指CR+PR患者占全組患者的百分率。毒性反應按美國國立癌癥研究所制定的通用藥物毒性反應標準(NCI-CTC 3.0)進行評價。每2個周期后評估病灶，確定療效。每周期評價不良反應。

2 結果

2.1 療效 32例患者接受2～6個周期聯合化療，中位4個周期。3例患者療效達 CR，PR患者 11例，ORR為43.75%。中位隨訪時間為10.8個月(3～23月)，全組中位PFS達7.5個月。其中2例患者死亡，均死于腫瘤進展。

2.2 不良反應 32例患者主要不良反應為血液系統毒性:Ⅲ°～IV°度粒細胞減少13例(40.6%)，多發生在化療后7～14 d，使用粒細胞集落刺激因子輔助治療后不影響化療進程。其他不良反應包括乏力15例(46.9%)，手足綜合征12例(37.5%)，胃腸道反應 9 例(28.1%)，大多數為 I°～ Ⅱ°度，無化療相關死亡病例。

3 討論

乳腺癌一旦復發或轉移則無法治愈，5年生存率不足30%，此時以控制癥狀，提高生存質量和延長生存時間為主，化療是復發轉移性乳腺癌主要治療手段。蒽環類，紫杉類藥物是乳腺癌化療基本藥物，但耐藥后尚無標準推薦方案。近年來吉西他濱，卡培他濱，長春瑞濱的臨床應用為蒽環類和紫杉類耐藥的復發轉移性乳腺癌治療提供了更多選擇。吉西他濱是一種阿糖胞苷類似藥，屬于細胞周期特異性抗嘧啶核苷酸代謝化療藥。主要作用于DNA合成期，具有抗癌譜廣，作用機制獨特，不良反應低于其他化療藥物無交叉耐藥等特點。卡培他濱是口服氟尿嘧啶類藥物，經小腸吸收后可轉化為5-Fu(氟尿嘧啶)，具有獨特的抗腫瘤作用，對正常組織毒性小。

Pallis等［7］研究證實單藥卡培他濱對既往蒽環類和紫杉類耐藥的復發轉移性乳腺癌療效良好:中位PFS為5.2月，與吉西他濱聯合長春瑞濱中位5.4月相比無顯著差異，且卡培他濱適合口服，給藥更加方便，毒性輕微。鑒于吉西他濱和卡培他濱在治療復發轉移性乳腺癌中得良好療效，國內外學者開始嘗試兩藥聯合進行臨床治療，以期進一步提高療效。Ciruelos等［8］臨床二期研究顯示吉西他濱和卡培他濱治療既往蒽環類耐藥的復發轉移性乳腺癌ORR為55.2%，中位PFS為8.2月，Ⅲ°～IV°中性粒細胞減少發生率為60%，其余不良反應輕微，患者治療過程中耐受性良好。同樣Stemmler等［9］二期臨床研究吉西他濱和卡培他濱在治療既往蒽環類耐藥的復發轉移性乳腺癌也取得了良好效果:ORR為34.7%，中位PFS為8.3月。最近發表的 Qi等［10］的一篇Meta分析，納入了4個隨機研究，共2373例患者，薈萃分析顯示對既往蒽環類及紫杉類藥物治療失敗的復發轉移性乳腺癌聯合用藥PFS優于單藥，ORR聯合組亦顯示優勢，但長期生存聯合組較單藥組未顯示明顯優勢。亞組分析顯示這種治療獲益主要得益于以卡培他濱為主的聯合方案。

國內學者鄭代鈞等［3］報道吉西他濱聯合卡培他濱治療蒽環類和紫杉類耐藥的16例晚期乳腺癌，ORR為37.15%，中位PFS為6.17個月，3～4級中性粒細胞減少為12.15%。我們在32例蒽環類及紫杉類藥物治療失敗的復發轉移性乳腺癌患者中應用吉西他濱和卡培他濱聯合治療，ORR為43.75%，全組中位PFS達7.5個月，Ⅲ°～Ⅳ°粒細胞減少發生率為40.6%。得到了與國內外學者相似的療效，但各研究間毒性反應出現部分差異，考慮可能與不同研究間的病例選擇的異質性，以及不同研究的治療強度不同有關。此外，吉西他濱聯合卡培他濱治療蒽環類和紫杉類耐藥的晚期乳腺癌患者能取得較高客觀緩解率，可能與卡培他賓正常組織毒性小，口服方便，患者依從性較好有關系。

綜上所述，吉西他濱和卡培他濱兩藥聯合方案對既往蒽環類和紫杉類耐藥的復發轉移性乳腺癌患者提供了治療機會，近期有效率高，患者耐受性良好，治療后顯著延緩了疾病進展，但遠期療效有待進一步觀察。

［1］ Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics，2010［J］.CA Cancer J Clin，2010，60(5):277 －300.

［2］ Barnett CM.Survival data of patients with anthracycline or taxanepretreated or resistant metastatic breast cancer［J］.Pharmaco-therapy，2009，29(12):1482 －1490.

［3］ 郝代鈞，樊建淑，張海燕.吉西他濱聯合卡培他濱二線治療晚期乳腺癌［J］.中國癌癥雜志，2007，17(8):647 －649.

［4］ 吳梅紅，王雅杰.吉西他濱聯合卡培他濱治療蒽環類和紫杉類藥物耐藥晚期乳腺癌的臨床觀察［J］.中華臨床醫師雜志，2011，5(2):130 －132.

［5］ 楊 亮，李涌濤，艾斯卡，等.多西他賽聯合希羅達治療蒽環類失敗復發轉移性乳腺癌的療效評價［J］.中國癌癥雜志，2010，20(5):390－392.

［6］ 吳立新，黃玉霞，方月蘭，等.吉西他濱聯合順鉑二線治療晚期三陰乳腺癌的臨床觀察［J］.安徽醫藥，2011，15(9):1149 －1150.

［7］ Pallis AG，Boukovinas I，Ardavanis A，et，al.A multicenter randomized phase III trial of vinorelbine/gemcitabine doublet versus capecitabine monotherapy in anthracycline-and taxane-pretreated women with metastatic breast cancer［J］.Ann Oncol，2012，23(5):1164－1169.

［8］ Ciruelos EM，Cortés J，Cortés-Funes H，et al.Gemcitabine and capecitabine in previously anthracycline-treated metastatic breast cancer:a multicenter phase II study(SOLTI 0301 trial)［J］.Ann Oncol，2010，21(7):1442 －1447.

［9］ Stemmler HJ，diGioia D，Freier W，et al.Randomised phase II trial of gemcitabine plus vinorelbine vs gemcitabine plus cisplatin vs gemcitabine plus capecitabine in patients with pretreated metastatic breast cancer［J］.Br J Cancer，2011，104(7):1071 －1078.

［10］ Qi WX，Tang LN，He AN.Comparison between doublet agents versus single agent in metastatic breast cancer patients previously treated with an anthracycline and a taxane:A meta-analysis of four phase III trials［J］.Breast，2013，22(3):314 －319.