中藥注射劑臨床安全性評價研究進展

李雙虎，秦 侃，范魯雁

(1.安徽中醫(yī)藥大學藥學院，安徽合肥 230031;2.安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院藥學部，安徽合肥 230061)

中藥上市后再評價是運用最新中醫(yī)藥技術成果和學術水平，從臨床、中醫(yī)理論、現代醫(yī)學、中藥藥理學、藥劑學、藥物流行病學、藥物經濟學、質量標準等方面對已批準上市的中成藥在臨床應用中的療效、不良反應、用藥方案、穩(wěn)定性及費用效益等是否符合安全、有效、經濟的原則做出科學評價，促進臨床合理用藥［1］。近年來，“魚腥草注射液”、“復方蒲公英注射液”、“雙黃連注射液”等多個品種的中藥注射劑因發(fā)生嚴重不良反應/事件被暫停銷售使用，中藥注射劑的各種安全性評價也隨之成了一個熱點問題，這些事件反映出對中藥注射劑上市后進行安全性再評價是必要的和迫切的［2］。本文通過查閱文獻資料，對參麥注射液、丹紅注射液、參芪扶正注射液等中藥注射劑目前的安全性研究作一綜述，為臨床合理用藥提供參考。

1 參麥注射液

參麥注射液主要成分為紅參、麥冬，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、生脈的功效。參麥注射液臨床應用廣泛，用于治療粒細胞減少癥、冠心病、慢性肺心病、病毒性心肌炎，能提高腫瘤病人的免疫機能，并能減少化療藥物所引起的毒副反應。

魯薇等［3］以2011年1—11月某醫(yī)院應用參麥注射液的住院患者為研究對象，采用開放式對照研究方法，觀察記錄患者的藥品使用和不良反應發(fā)生情況，并進行數據統計分析。不良反應/事件觀察從開始用藥，即第一滴藥液進入人體開始，密切觀察30 min，觀測有無不良事件發(fā)生，30 min后采取醫(yī)護人員定期檢查或由患者主動匯報的方法觀察，患者出院后電話回訪直至用藥后15 d，停止主動觀察;15 d后仍接受患者的主動匯報，并注意鑒別與用藥的相關性，加以記錄，出現嚴重不良反應/事件立即上報不良反應監(jiān)測中心。699例患者中，發(fā)生不良反應5例，發(fā)生率為0.72%。該研究表明參麥注射液的不良反應發(fā)生率較低，臨床使用比較安全。高寧等［4］對參麥注射液上市后臨床應用的安全性進行前瞻性臨床研究和綜合評價，以2009年5—12月醫(yī)院中西醫(yī)結合科492例應用參麥注射液住院患者為研究對象，從用藥開始至用藥后15 d內，觀察記錄患者的藥品應用和不良反應情況。結果表明，發(fā)生一般不良反應2例，發(fā)生率為0.41%;不良反應表現為蕁麻疹和心悸各1例，程度較輕，經及時停藥處理后治愈。

吳新安［5］建立參麥注射液不良反應數據庫并對其流行病學特點進行研究，得出相似結論，參麥注射液不良反應的類型以變態(tài)反應為主，且速發(fā)型較多，以過敏性休克最為嚴重。潘飛等［6］回顧性研究1989年1月—2010年11月有關參麥注射液的臨床研究和不良反應的文獻，統計1 655篇文獻用藥原因、不良反應發(fā)生后的臨床表現等情況，研究表明常見臨床表現為呼吸困難、氣促、心悸、胸悶、皮膚潮紅、惡心嘔吐、面部蒼白、多汗等。

對參麥注射液安全性評價研究的方案設計合理、規(guī)范，由于不良反應例數較少，不能有效的說明不良反應與藥物劑量、溶媒之間的關系。

2 丹紅注射液

丹紅注射液為主要成分為丹參、紅花，其具有活血化瘀、通脈舒絡作用，在臨床上用于冠心病、心絞痛、心肌梗死、瘀血閉阻所致的胸痹，療效較好。

李學林等［7］采用大樣本、多中心醫(yī)院集中監(jiān)測法，選擇5省14家醫(yī)院參與研究監(jiān)測，在2009年4月—2010年7月期間監(jiān)測醫(yī)院使用丹紅注射液住院患者，剔除依從性差、無法獲得用藥監(jiān)測信息的住院患者;制定統一的監(jiān)測研究方案，以所有監(jiān)測醫(yī)院的藥師為監(jiān)測主體并進行統一的培訓。藥師每天深入病房對用藥患者進行安全性監(jiān)測，如發(fā)現不良反應，即上報由藥學、專家組成的不良反應評價小組進行不良反應的關聯性評價。收集到丹紅注射液監(jiān)測病例數10 409例，發(fā)現不良反應71例，發(fā)生率為6.82‰。

康阿龍等［8］采用集中主動監(jiān)測法，監(jiān)測本院2011年1月至10月中700例住院患者的用藥情況、患者信息及發(fā)生的不良反應;觀測方法:臨床藥師通過醫(yī)院病案系統中找出使用丹紅注射液的患者，了解病例基本信息;到患者所屬科室進行輸注現場觀察，主要觀察輸注開始前30 min患者是否有異常反應并記錄。研究結果共涉及8個科室的700個病例，16種疾病，不良反應3例，占0.43%(偶見);不合理用藥105例，占15.00%。通過研究認為丹紅注射液臨床應用不良反應發(fā)生率低，安全性較高。

采用主動集中監(jiān)測的方法對丹紅注射液臨床應用安全性進行再評價，主動監(jiān)測積極有效的發(fā)現不良反應，具有較高的完整率、符合率和報告率，且漏報率較低。采用非干預性、觀察性研究，更能客觀的記錄患者出現的各種不適或反應。

3 參芪扶正注射液

參芪扶正注射液主要成分為黨參、黃芪，其在臨床上多用于治療心臟疾病，如冠心病、心絞痛、肺心病、心力衰竭等;以及用于輔助腫瘤治療，可改善免疫功能，保護造血系統并具有增效減毒作用，改善臨床癥狀，提高患者的生存質量。

胡穎等［9］收集本院2009年2月1日至2011年1月31日使用參芪扶正注射液的住院患者共442例，對其用藥情況等進行統計分析;442例使用者共發(fā)生不良反應6例，發(fā)生率為1.36%。不良反應程度為輕度5例，中度1例，無嚴重不良反應。不良反應涉及多個系統，包括皮膚及其附件損害(多汗、眼干等)、全身性損害(發(fā)熱、寒戰(zhàn))和呼吸系統損害(胸悶、憋氣等);多數癥狀較輕微，停藥后自然痊愈，部分癥狀稍重者靜脈注射地塞米松有效;多為遲發(fā)型過敏反應，可能與藥物本身成分含有致敏原有關。

參芪扶正注射液不良反應的發(fā)生時間多集中在用藥幾天后，為遲發(fā)型，應加強其不良反應監(jiān)測，防止嚴重不良反應的發(fā)生。參芪扶正注射液所致不良反應，主要原因有中藥成分復雜、本身對血管的刺激性、不對癥用藥、合并藥物以及其他因素(運輸、儲存等)。

4 疏血通注射液

疏血通注射液主要成分為水蛭、地龍，具有活血化瘀、通經活絡功效，臨床應用于腦梗死患者的治療。

李百強等［10］運用數理統計方法，分析黑龍江省內疏血通注射液安全性前瞻性監(jiān)測所產生的大樣本原始數據。該監(jiān)測選取了該藥使用量較大、使用時間較長的二級甲等以上的醫(yī)院為監(jiān)測點，按論證的研究方案，先對確定的醫(yī)院總調查員進行集中培訓后，由總調查員召集本院相關科室人員進行院內培訓后進行調查，研究數據由相應醫(yī)院2010年1月至2010年7月使用疏血通注射液的調查資料整群抽樣所得到的篩選卡及監(jiān)測表構成，收集的10 000份大樣本數據中，剔除不完整和欠準確樣本，共計9 897份數據。疏血通注射液監(jiān)測數據分析結果表明，其臨床使用有相對較好的安全性，不良反應發(fā)生率僅為0.9‰，且多為過敏反應，主要集中在老年患者，這與先前文獻報道的情況相符［11］。所統計的數據中，9例不良反應有8例出現在50～79歲的用藥患者，老年患者使用其不良反應的機率高于其他年齡段。

郭新峰等［12］通過計算機檢索國內外醫(yī)學期刊數據庫(檢索年限均為數據庫開始時間至2012年2月)，根據納入排除標準選取文獻，共納入88篇涉及疏血通注射液不良反應報告的文獻，共計報告不良反應174例，其涉及的系統或器官主要集中在循環(huán)系統、神經系統、消化系統、皮膚及其附屬器官;臨床表現主要以皮疹以及消化系統反應為主。

分析疏血通注射液安全性前瞻性監(jiān)測所產生的大樣本原始數據，研究所涉及的樣本量雖然較大，但不良反應出現的例數較少，應繼續(xù)擴大樣本量，同時增加對照組的進行監(jiān)測，以便獲得更多的安全性信息。

5 魚腥草注射液

魚腥草注射液主要成分為鮮魚腥草，具有清熱解毒、消癰排膿、利濕通淋功效。臨床用于治療痰熱壅肺所致的肺膿瘍;濕熱下注所致的尿路感染;熱毒壅盛所致的壅癤。

李連達等［13］收集1999—2006年31篇靜脈用魚腥草注射液臨床研究并對安全性進行觀察的病例報告，在3 881例病例中，發(fā)生不良反應40例，發(fā)生率為1.03%，表明魚腥草注射液不良反應發(fā)生率較低。

張立波等［14］采用Meta分析法對魚腥草注射液靜脈注射給藥的不良反應進行回顧性分析，不良反應大多數發(fā)生在首次給藥中，主要臨床表現為皮膚瘙癢、皮疹、發(fā)熱心慌、憋氣、呼吸急促、惡心等，應屬類過敏反應。

6 清開靈注射液

清開靈注射液由膽酸、珍珠母粉、黃芩苷、金銀花、梔子、板藍根、水牛角、豬去氧膽酸組成，具有清熱解毒、化痰通絡、醒神開竅之功效。臨床上應用于熱病神暈、中風偏癱、神志不清、急性肝炎、上呼吸道感染、腦血管病等。

韓小花［15］回顧性分析1993年3月—2010年9月在北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院皮膚科住院并使用清開靈注射液患者的病案，采集相關信息，填寫《不良反應登記表》，錄入數據并分析，納入病例共565例。研究表明，發(fā)生不良反應的病例為13例，發(fā)生率為2.3%，嚴重程度以輕、中度為主。

吳嘉瑞等［16］對清開靈注射液不良反應文獻信息的數據挖掘研究發(fā)現，258例不良反應中累計系統和器官以皮膚及其附件損害比例最高，其余依次過敏性休克，呼吸系統損害，消化系統損害等。

7 燈盞花素注射液

燈盞花素注射液主要成分為燈盞花素，具有通經活絡、活血化瘀等功能，有擴張微細血管、改善微循環(huán)、降低血液黏稠度、增加組織灌注量、抑制血小板聚集、促進纖溶等作用，廣泛應用于中風及其后遺癥、冠心病、心絞痛等治療。

林勇等［17］回顧性分析廣東省從化市中心醫(yī)院1 000例應用燈盞花素注射液的住院患者，其不良反應發(fā)生率低，總發(fā)生率為1.3%，不良反應臨床表現以心血管系統和神經系統損害為主。燈盞花素注射液不良反應發(fā)生時間常出現在靜脈滴注1 h以后，因此應注意調節(jié)靜脈滴注速度，密切觀察不良反應發(fā)生情況。

8 生脈注射液

生脈注射液主要成分紅參、麥冬、五味子，功效為益氣養(yǎng)陰、復脈固脫，其具有擴張血管、保護心肌細胞、增加冠狀動脈流量、調節(jié)血壓、提高免疫功能、增加抗氧化、抗癌及抑制病毒等作用。臨床主要用于治療冠心病、慢性心律失常、低血壓性眩暈及休克等的搶救。

鄧劍雄等［18］采用嵌入式病例對照研究的流行病學調查方法，并采用調查表收集生脈注射液臨床使用情況及不良反應發(fā)生情況，監(jiān)測廣東省9家醫(yī)院相關科室在2009年1月1日—2010年5月31日所有使用生脈注射液的住院患者，收集合格病例4 079例，不良反應/事件5例，總發(fā)生率為1.23‰，發(fā)生率為偶見。

程民等［19］對1 012例生脈注射液不良反應/事件分析研究發(fā)現，其不良反應多數在用藥過程中立即發(fā)生，少數在用藥后發(fā)生，表明生脈注射液所致不良反應以速發(fā)型變態(tài)反應為主，應加強對其不良反應的監(jiān)測，確保用藥的安全、有效。

9 刺五加注射液

刺五加注射液功能為益氣健脾、補腎安神，具有擴張血管、增加冠狀動脈血流量、減少心肌耗氧量、改善血液循環(huán)、提高機體免疫力和應激功能等作用;并有良好的鎮(zhèn)靜作用，能顯著地改善睡眠、增進食欲。臨床用于肝腎不足所致的短暫性腦缺血發(fā)作、腦動脈硬化、腦血栓形成、腦梗死等。

梁偉坤等［20］調查18種中藥注射劑的不良反應/事件文獻分析報道，5 816例不良反應報告匯總情況，刺五加注射液的不良反應/事件報道例數最多，高達2 440例。其不良反應主要表現為過敏反應［21］，嚴重過敏性休克可致死［22］。汪海孫等［23］對刺五加注射液不良反應/事件分析研究中有過敏性休克致死亡病例報告3例，其安全性低，不良反應有皮膚及附件損害用藥局部血管損害、中樞和外周神經系統損害、發(fā)熱伴全身性損害。

中藥注射劑上市前研究很難發(fā)現到偶發(fā)或罕見的不良反應、遲發(fā)的不良反應、過量用藥引起的不良反應以及不良反應發(fā)生的影響因素，不能對藥物的安全性進行全面評估。藥品上市后在廣大人群中應用的有效率、長期效應、劑量和療程、新的適應證以及影響藥品療效的因素也都是上市前研究所未能解決的。中藥注射劑已廣泛的應用于臨床，且其安全性監(jiān)測工作取得了一定的成果，但多來源于二次文獻的統計或者某個單一的醫(yī)療機構，尚缺乏多中心監(jiān)測數據的采集及分析，其研究結果的準確性有一定的局限性。據統計，我國列入國家標準的中藥注射劑有109種，本文通過查閱文獻資料，了解目前進行的中藥上市后安全性評價的中藥注射劑的品種相對較少，應當開展更多中藥注射劑品種和新品種的安全性再評價工作，通過多中心、大樣本量的再評價工作，提高中藥注射劑的質量標準，控制安全風險在合理范圍內，促進我國中藥注射劑的健康發(fā)展。

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