乙型肝炎病毒父嬰傳播易感因素與預防

羅昊翔　冉光鑫

【摘要】 乙型肝炎病毒（HBV）垂直傳播除了眾所周知的母子傳播外，還包括父子間傳播，HBV在父、子女間是否存在及存在怎樣的遺傳傳遞目前還知之甚少，對HBV父、子女間遺傳傳遞及易感因素的研究將成為研究HBV傳播的一個熱點。

【關鍵詞】 乙型肝炎； 垂直傳播； 精子； 整合

乙型肝炎病毒（HBV）母子間的垂直傳播，已有大量文獻報道，但關于HBV父子間傳播研究進展極慢。在所有家庭成員中，母親對新生兒密切接觸是最多的，HBV在母嬰間垂直傳播已被廣大學者所公認，近年來，父子間的HBV傳播也日益受到重視，下面將近年來對HBV父子垂直傳播易感因素及預防措施的研究情況做一綜述。

1 HBV父-嬰傳播研究歷史

對于HBV的父嬰傳播已討論多年，自從1977年Blumberg曾根據(jù)家系調(diào)查結(jié)果推測HBV DNA可能整合入宿主生殖細胞基因然后在子代中傳遞，1985年Hadchouel等又通過分子雜交法從17例急性乙肝患者的精液中檢出2例的精細胞基因組中發(fā)現(xiàn)了整合的HBV DNA序列，隨后相繼有人證明了HBV父嬰傳播的存在。1993年郎振為等發(fā)現(xiàn)精原細胞、初級精母細胞和精子細胞的胞漿內(nèi)均可見HBsAg和HBeAg陽性顆粒。1998年趙連三用體外試驗表明正常人活精子能俘獲HBV DNA。1999年黃建民等證實了在受精過程中整合了HBV-DNA的人精子能順利地完成受精過程。2000年彭桂福也發(fā)現(xiàn)父、兒血清中HBV前S基因同源性達99%以上，且均有183 bp的PreS1基因缺失，而與中國人參照株序列的同源性為89%。2003年王珊珊等通過對16對父親與子代所攜HBV S基因451～660段序列作進化樹分析發(fā)現(xiàn)父親與新生兒所攜HBV同源性極高[1-4]。2003年Huang等[5]又通過體外受精和分子雜交方法再次證明了HBV感染可多位點非特異性整合入精子染色體，表明HBV有通過種系垂直傳播的可能性。Ali等[6]也通過體外受精、分子雜交及RT-PCR方法證明精子攜帶的乙肝病毒基因能在早期胚胎細胞中復制和表達。高穎等[7]發(fā)現(xiàn)血清HBV DNA 陽性和“1、3、5”模式（HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBcAb陽性）是HBV感染家庭聚集性的重要危險因素，同時也是造成HBV父嬰傳播的因素之一。以上這些研究都為HBV的父-嬰傳播提供了有力證據(jù)。

2 乙肝病毒父嬰傳播與乙型肝炎HLA易感及拮抗基因的關系

與乙型肝炎病毒感染相關的易感或拮抗基因主要包括影響機體免疫應答的基因、人類白細胞抗原（HLA）的基因、腫瘤壞死因子（TNF）的基因、白細胞介素（IL）的基因、干擾素（IFN）的基因等[8]，HBV HLA易感基因是嬰幼兒乙肝發(fā)病的重要機制之一，可能也是HBV父嬰傳播中的嬰幼兒乙肝發(fā)病的一個因素。HLA復合體由位于細胞表面的糖蛋白Ⅰ類分子（HLA-A、B、C、E、F、G、H、J等）和Ⅱ類分子（HLA-DRB1、-DPA1、-DPB1、-DQA1、-DQB1、DM、DO等）的等位基因組成[9]。大多包括HBV易感性的遺傳研究都集中在它與HLA Ⅰ和Ⅱ的關系。因為CD4+輔助性T細胞反應是清除病毒的主要因素，HLA Ⅱ類分子基因位點的特異等位基因?qū)Σ《厩宄驕p慢疾病進展是有效的。研究表明DRB1*1302、A*0301、DR2、DR6和DR13等位基因與較好HBV感染結(jié)局有關，B*55、B*71、B*74、A*02、DRB1*0301、DRB1*06、DRB1*07、DRB1*08、TNF-a（-857T/T，-1031C/C）位點以及由5個SNPs位點組成的單體型TNF-a（GGTAT）、TNF-a（GGCAT）、-10（-592A）、IL-2（-330T/G）、IFN-γ+874A/T SNP及IFN-γ啟動子（-183T）等位基因、轉(zhuǎn)化生長因子b1（TGFb1）的啟動子-509（C/C）等參與病毒的感染，DQA1*0501、D Q B1*0301、B*08、B*44、CW*0501、CW*1601以及彼此組成的單體型DQA1*0501-DQB1*0301、DQA1*0501-DQB1*0301-DRB1*1102、B*44-CW*1601、B*44-CW*0501、B*44-DRB1*0701、B*44-CW*1601-DRB1*0701、*0101-B*08-DQA1*0501-DQB1*0201-DRB1*0301、TNF-a-238位核苷酸變異（由G變成A）、雌激素受體-a（ESR-a）29 T/T與病毒持續(xù)存在顯著相關，HLA-DR7、D7、HLA-DRB1*0301、HLADQA1*0501、HLADQB1*0301、DQA1*0201、DQA1*0302、DQB1*0302、DQB1*0305、DQB1*0501與慢性HBV的易感性密切相關，HLA-DRB1*1101/1104和HLA-DQA1*0301與慢性HBV的耐受有關，HLA-DR9、TNF-a-308位點A等位基因的存在或-863位點A等位基因的缺失促使HBV的長期攜帶[10-11]。而HLA-DRB1*1101/1104、HLADR.HLA-DRB*1301/1302、B*54、B*35、IL-10（-592C）和HBV清除有關，D2、DQA1*0102、DQB1*0602、DRB1*0403、DRB1*12、DRB1*15、IL-1b-511（C/C）及白細胞介素-1受體拮抗基因（IL-1RN）是HBV的拮抗基因。IL-10基因啟動子-1082、-819和-592這3個位點組成的ATA單體型直接關系到HBV感染后的病情嚴重程度，IFN-γ+874位點攜帶A/A等位基因易發(fā)展為慢性HBV感染（有些和宮內(nèi)HBV感染有關）。

3 嬰幼兒對HBV的免疫及HBV父-嬰傳播的預防

造成HBV慢性攜帶的根本原因是嬰幼兒時期的感染，特別是垂直傳播。感染時的年齡越小，越易產(chǎn)生免疫耐受，造成HBV慢性攜帶狀態(tài)的可能性愈大，圍產(chǎn)期及5歲以前時的感染最易造成兒童成為慢性HBV攜帶者，人群中有40%左右的慢性攜帶者來自圍產(chǎn)期[12]。在父親是HbsAg陽性的子女中，如果未接種乙肝疫苗將有40%以上的兒童最終會成為HbsAg慢性攜帶者，帶毒的父親的子女比不帶毒者的子女成為慢性攜帶者的危險度高。HBV感染的對象為HBV易感染人群，他們對HBV的免疫識別和清除能力差，當接觸HBV后即易被感染并轉(zhuǎn)為慢性攜帶，這些人的基因遺傳給子代的同時，如配偶對HBV免疫能力強（感染后自行清除HBV并產(chǎn)生抗體）則大部分子代可避免被感染，如配偶對HBV的免疫能力一般，則子代將有約1/2被感染并攜帶HBV，如配偶對HBV的免疫力較弱或弱，則子代幾乎均可被HBV感染。目前采用乙肝免疫球蛋白（HBIG）聯(lián)合乙肝疫苗（HBVac）阻斷乙肝母嬰垂直傳播的臨床報道已有許多，而用HBIG聯(lián)合HBVac阻斷乙肝父嬰傳播的臨床報道很少。張俊明等[13]認為父嬰傳播主要是通過生殖細胞傳播，免疫預防應在孕前進行。孕期肌注乙型肝炎免疫球蛋白可有效預防乙型肝炎病毒的父嬰傳播[14]，對于丈夫血清HBV DNA（+）的婦女應進行主動和被動免疫的聯(lián)合治療，從而減低父嬰傳播發(fā)生率，提高新生兒臍血HBsAb（+）率。孕期肌注HBIG可有效的中和孕婦血液中的HBV，加強孕婦抵抗丈夫HBV感染的能力，同時也能夠減少父-母-嬰傳播的幾率。接種HBvac預防新生兒及兒童HBV感染能明顯減少HBV相關的嚴重肝病的發(fā)生率[15]，對于保護性抗體乙肝表面抗體不足者應加強疫苗接種，由于乙肝免疫球蛋白對乙肝疫苗免疫效應存在抑制現(xiàn)象，高反應者HBsAb>100 mIU/mL抗體持續(xù)時間長，不必復種。endprint

3 小結(jié)

近年來一些學者從配偶無任何HBV感染標志的男性HBV攜帶者的流產(chǎn)胎兒檢測出HBV標志，已初步確定了在嬰兒出生前期，HBV可以通過父嬰傳播。對于攜帶乙肝易感基因的家族，如能在孕前成功地使用乙肝疫苗使妻子免疫至抗HBs（+）狀態(tài)，減少孕婦受丈夫HBV感染的幾率，同時也可減少父方的HBV通過父-母-嬰或父-嬰的方式傳播給子代的幾率。

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（收稿日期：2013-09-26） （本文編輯：歐麗）endprint