從ASCO2013年度報告看肺癌臨床進展

陳惠綜述 張 力審校

1天津市東麗醫院呼吸科，天津300300

2中國醫學科學院北京協和醫院呼吸科，北京100730

1 美國肺癌發病現況

近年來，由于癌癥預防與篩查研究的開展，癌癥發病率和死亡率穩中有降。但在美國成人中，肺癌仍是癌癥相關死亡的首要病因。

每年有超過22萬的美國成年人被診斷為肺癌，其中僅16%的患者能生存5年。雖然吸煙占所有環境致癌因素所致肺癌的80%，但在過去一年中有超過80%的確診患者不吸煙或已經戒煙，其中有些已戒煙幾十年。因此，肺癌防治的整體形勢依然非常嚴峻。

2 預防和篩查

一方面，研究者不斷探究新的、改良的篩查和預防策略；另一方面，研究者更多轉向關注篩查與否，以及篩查獲益與其潛在風險間的平衡問題。

2.1 風險人群篩查

已有多項美國聯邦政府贊助的研究涉及肺癌篩查策略。針對正在吸煙和既往吸煙的肺癌高危人群開展的研究結果顯示，低劑量胸部CT（LDCT）篩查明顯優于胸部X線篩查，且中年以上重度吸煙男性患者的獲益優于其他危險因素人群；但是對于年輕個體或肺癌低危人群（非吸煙者）而言，放射線篩查的潛在風險大于獲益。

2.1.1 每年X線篩查肺癌對生存改善無益 來自PLCO（前列腺癌、肺癌、直腸癌及卵巢癌）篩查項目組的相關資料顯示，與常規的醫療檢查相比，每年均行X線篩查肺癌未能體現改善生存期的優勢。國家肺癌篩查試驗（National Lung Screening Trial，NLST）顯示[1-2]，對53439例高危人群（目前吸煙大于30包/年或已經吸煙15年的人）進行篩查，每年胸部LDCT較X線篩查可降低15%～20%的肺癌死亡率，肺癌相關死亡時間平均延長了6.5年，全因死亡率下降了6.7%。基于這樣的結果，目前的臨床實踐指南，包括源自ASCO的指南均推薦對目前吸煙和既往吸煙的個體進行LDCT篩查。

2.1.2 推廣LDCT篩查的成本-效益比尚需評價 NLST研究的結果同時提示，LDCT篩查導致隨訪檢查人數激增。與X線篩查組3657例隨訪相比，LDCT篩查組需進行影像隨訪的受試者為10313例。此外，這種篩查手段在嚴重缺乏胸部惡性腫瘤管理經驗的社區醫療機構中的有效性、相關人員的技術操作能力和設備的昂貴性等問題均需進一步研究，以評價大規模應用LDCT篩查的成本-效益比。

2.2 肺癌基因突變分布狀態的篩查

2.2.1 約2/3肺腺癌患者以KRAS、EGFR、ALK突變為主 在美國肺癌突變聯盟的國家項目[3]中，共有1 007例晚期肺腺癌患者接受了至少一種基因突變的檢測，其中733例接受了全部10種已知肺癌致癌因素的檢測，包括 KRAS、EGFR、HER2、BRAF、PIK3CA、AKT1、MEK1、NRAS、ALK 和MET。結果顯示，近2/3的肺腺癌患者攜帶已知致病癌基因突變，KRAS、EGFR和ALK基因突變約占全部被檢測到的致癌突變的一半，其中29例患者（4%）攜帶兩種致癌基因突變。

2.2.2 KRAS、EGFR突變的晚期NSCLC患者易有吸煙史 最近，法國國家癌癥研究院的一項研究[4]對全境晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者進行了涉及6種基因突變（EGˉFR、ALK、HER2、KRAS、BRAF 和 PI3KCA）的常規篩查，初期報告了1萬例患者的流行病學、臨床和治療資料。結果顯示，大部分（83%）是有吸煙史的Ⅳ期患者；主要存在KRAS突變和EGFR突變，其發生率分別為27%和9%。

2.2.3 無其他突變的不吸煙者常有RET和ROS1融合 兩項研究[5-6]證實，熒光原位雜交技術（fluorescent in situ hybridization，FISH）可以在肺腺癌患者中有效檢測到多種類型的RET表達異常，且RET異常在其他已知致癌基因陰性的腫瘤中更常見。在51例不攜帶EGFR、KRAS、ALK或ROS1基因突變的肺腺癌患者中，研究人員發現，這些患者大多沒有吸煙史，其中8例（15%）存在RET基因表達異常，包括基因融合和存在額外拷貝[5]。在沒有 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、HER2、PIK3CA、MEK1、AKT或ALK突變的晚期肺腺癌患者中，研究者采用FISH和其他兩種分子技術從無吸煙史的患者中篩選RET和ROS1基因融合體。結果顯示，在32例患者中，10例（31%）存在RET或ROS1融合體[6]。上述研究表明，針對其他已知突變陰性的不吸煙患者，應用FISH技術檢測RET或ROS1融合體可能對治療選擇有幫助。

3 驅動基因相關的靶向治療

隨著肺癌致病關鍵基因和蛋白質的被發現（即驅動基因），肺癌治療的焦點目前已經轉移到靶向治療領域。在肺部腫瘤的研究中，遺傳變異篩查及與之相匹配的靶向治療方法為靶向藥物的應用帶來了曙光。如，達拉菲尼（dabrafenib）在BRAF陽性肺癌中及LDK378和AF802在ALK陽性肺癌中的應用均有初步結果顯示出令人鼓舞的抗腫瘤作用。

3.1 靶向藥物可延長驅動基因陽性者生存期

在美國肺癌突變聯盟的國家項目中，研究者對攜帶基因突變的肺腺癌人群進行了腫瘤預診斷，并基于該結果為患者匹配了最佳治療方法，旨在探索該策略對這部分患者生存期的作用[3]。結果顯示，在622例攜帶一種致癌突變的患者中，264例患者接受了靶向治療，平均生存期為3.5年；313例患者未接受靶向治療，平均生存期為2.4年。另有361例未明確致癌突變患者的平均生存期為2.1年。這說明，靶向藥物有延長驅動基因陽性患者生存時間的作用。

3.2 標志物長期數據將揭示靶向治療整體療效

在法國國家癌癥研究院的研究中[4]，57%的患者根據其腫瘤分子標志物特性接受了相應的靶向治療。迄今為止，該項目是針對晚期NSCLC患者開展的規模最大的分子標志物類研究，其長期隨訪數據將進一步揭示該手段對患者的整體療效。

3.3 達拉菲尼對BRAF V 6 0 0 E突變的患者有效

美國每年有近3000例被確診為肺腺癌的患者攜帶BRAF V600E突變。Ⅱ期研究顯示[7]，達拉菲尼對攜帶BRAF V600E突變的NSCLC患者有效。

達拉菲尼是一種阻斷BRAF蛋白的口服藥，鑒于其在BRAF V600E陽性晚期黑素瘤中的顯著療效，研究人員于2013年首次對攜帶BRAF V600E突變肺腺癌患者進行了該藥的臨床試驗，在13例患者中有7例患者的腫瘤明顯縮小，對達拉菲尼產生反應的最長時間為11個月，截至報告時仍有11例患者接受該藥治療。目前該研究已進入第二階段，受試者已擴展至Ⅳ期NSCLC患者。

3.4 無其他突變患者應查ROS 1和RE T融合體

初期的研究結果顯示，LDK378和AF802治療ALK陽性肺癌有令人鼓舞的抗腫瘤作用[8]。另外，10例被篩查出有RET或ROS1融合體的肺腺癌患者，根據標志物表達情況分別進入相關的靶向治療研究中。攜帶RET突變的肺癌患者被納入到卡博替尼的第二階段臨床試驗中；攜帶ROS1融合體的肺癌患者被納入到克唑替尼的Ⅰ期研究中。3例患者的腫瘤有一定程度的縮小（卡博替尼治療組的5例患者中有2例，克唑替尼治療組的5例患者中有1例）。在2013年ASCO年會上，報告者進一步展示了克唑替尼對ROS1陽性肺癌患者有益的證據，14例（56%）患者的腫瘤明顯縮小[8]。這些發現表明，無其他致癌基因突變的肺癌患者應該接受ROS1和RET基因融合體的篩查，并考慮使用針對相關靶點的藥物進行治療。

4 2 0 1 3年度F DA準入的治療肺癌的藥物

4.1 蛋白結合型紫杉醇

在2012年10月11日，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑治療不適合根治性手術或放療的NSCLC患者。一項Ⅲ期臨床研究[9]顯示，與常規使用的紫杉醇相比，蛋白結合型紫杉醇可使更多肺癌患者的腫瘤縮小，且不良反應發生率更低。

4.2 厄洛替尼和阿法替尼

阿法替尼和厄洛替尼均為酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷促進癌細胞發展的蛋白質作用。FDA分別于2013年5月13日和2013年7月12日批準厄洛替尼[10]和阿法替尼[11]一線治療攜帶EGFR突變的肺癌患者。一項隨機、多中心、開標簽研究比較了厄洛替尼對比含鉑雙藥方案治療攜帶EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的療效[10]。結果顯示，與接受化療的患者相比，厄洛替尼治療組患者的至疾病進展時間被延長了5.2個月。另一項隨機的臨床試驗[11]顯示，與化療相比，阿法替尼可將至疾病進展時間延長4.2個月。

以上是對2013年度ASCO防癌報告中肺癌內容部分的解讀，希望能對日益認同肺癌個體化治療的國內同行有所幫助。

［1］Church TR,Black WC,Aberle DR,et al.Results of initial low-dose computed tomographic screening for lung cancer[J].N Engl JMed,2013,368:1980-1991.

［2］Bach PB,Mirkin JN,Oliver TK,et al.Benefits and harms of CT screening for lung cancer:A systemic review[J].JAMA,2012,307:2418-2429.

［3］Johnson BE,Kris MG,Berry LD,et al.A multicenter effort to identify driver mutations and employ targeted therapy in patients with lung adenocarcinomas:the Lung Cancer Mutation Consortium(LCMC)[J].J Clin Oncol,2013,31(15 Suppl):Abstr 8019.

［4］Barlesi F,Blons H,Beau-Faller M,et al.Biomarkers(BM)France:results of routine EGFR,HER2,KRAS,BRAF,PI3KCA mutations detection and EML4-ALK gene fusion assessment on the first 10,000 non-small cell lung cancer(NSCLC)patients(pts)[J].J Clin Oncol,2013,31(15 Suppl):Abstr 8019.

［5］Varella-Garcia M,Xu LG,Mahale S,et al.RET rearrangements detected by FISH in“pan-negative”lung adenocarcinoma[J].J Clin Oncol,2013,31(15 Suppl):Abstr 8024.

［6］Dela Cruz Drilon AE,Wang L,Hasanovic A,et al.Screening for RET and ROS1 fusions in an enriched cohort of pan-negative never-smokers with advanced lung adenocarcinomas to identify patients for treatment in targeted therapy trials[J].J Clin Oncol,2013,31(15 Suppl):Abstr 8067.

［7］Planchard D,Mazieres J,Riely GI,et al.Interim results of phaseⅡstudy BRF113928 of dabrafenib in BRAF V600E mutation-positive non-small cell lung cancer(NSCLC)patients[J].J Clin Oncol,2013,31(15 Suppl):Abstr 8009.

［8］Shaw AT,Ou SH,Bang YJ,et al.Efficacy and safety of crizotinib in patients with advanced ROS1-rearranged non-small cell lung cancer(NSCLC)[J].J Clin Oncol,2013,31(15 Suppl):Abstr 8032.

［9］US Food and Drug Administration:Approved drugs:Paclitaxel(Abraxane).http://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm323668.htm.

［10］USFood and Drug Administration:Approved drugs:Erlotinib.http://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm352317.htm.

［11］US Food and Drug Administration:FDA approves new treatment for a type of late-stage lung cancer.http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm 360499.htm.