立體定向放療及放射性粒子植入治療脊柱轉移瘤的研究進展△

姚麗紅 王 俊杰

北京大學第三醫院腫瘤治療中心，北京 1 00191

中晚期腫瘤患者常伴有遠處臟器的轉移，而脊柱是惡性腫瘤發生骨轉移的最常見部位之一[1]。骨轉移往往導致骨相關事件（skeletal related events，SRE）的發生[2]。2013年，美國國家癌癥綜合網絡（NCCN）骨腫瘤指南（第二版）指出放療既是腫瘤切除術后患者的輔助治療方法，又是失去手術機會患者的根治性治療方法。立體定向放療（stereotactic radiotherapy，SRT）俗稱γ刀，分為立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）和分次立體定向放療（fractionated stereotactic radiotherapy，FSRT），SRS和FSRT可以在給予腫瘤高劑量照射的同時使正常組織受量最小。近年來，放射性粒子組織間植入治療（簡稱放射性粒子植入）在骨腫瘤治療中也取得了良好的效果，尤其是對于多發性骨轉移灶的治療更顯優勢[3-7]。本文就這兩種放療新技術在治療脊柱轉移瘤方面的進展做如下綜述。

1 SRT治療脊柱轉移瘤

1.1 概況

脊柱SRT是一種治療脊柱轉移瘤的新興治療方法。脊柱SRT的目的是給予病變組織較高的輻射劑量，可以認為是局部“根治”，即在單次或共5次治療時僅集中照射受累椎體[8]。盡管常規的姑息放療也分次給予輻射劑量，但是由于常規治療技術的射線傳播路徑不能避開正常組織，所以每次只能以較低的劑量照射腫瘤。而脊柱SRT可通過避開周圍正常組織從而安全地增加腫瘤的劑量以達到長期控制疾病和緩解疼痛的目的。這一特點對于轉移瘤患者也是非常有利的，因為現在大部分的患者因使用更多有效的全身性藥物，要比先前期望存活的更長久。

臨床醫生過去一直專注骨轉移患者短期內的疼痛緩解和局部控制，這也是傳統常規的低劑量和低技術照射成為規范的原因。大多數評估骨轉移放療反應（3個月時的疼痛控制率）的隨機性研究都可以反映出這一點[9]。直到最近，基于影像學的隨訪研究報道了常規放療后長期局部控制的結果，因此才明確常規放療后脊柱轉移患者的一年和兩年局部控制率并不理想[10]。雖然尚無隨機對照試驗比較脊柱SRT和常規放療的相關報道，但既往文獻顯示SRT有較高的療效[8]。

放療技術的進步使脊柱SRT這種新型治療方案成為可能[8]。脊柱SRT需要復雜的輻射傳輸單元，配備光束整形裝置、固定系統以保證患者在治療期間（30～90分鐘）保持在一個可重復的位置，采用圖像引導系統確保在實際治療前和治療期間靶區的可見性[8，11-12]。脊柱SRT是放射腫瘤學最需要實踐的技術之一，且治療患者時需要脊柱外科醫生和SRT放射腫瘤學專家的共同努力[8]。

1.2 患者的選擇

據文獻報道，SRT治療脊柱轉移瘤可分為以下三種模式。

1.2.1 再次照射SRT 脊柱SRT通常用于挽救常規照射失敗的患者[8]。雖然上述患者可能也會接受再程常規放療，但限于脊髓的累積照射耐受劑量，再程常規放療難有較好的效果。由于脊柱SRT可以僅照射病變的椎體部分同時避開脊髓，這使較高劑量照射腫瘤成為可能[13]。有文獻報道，對于65例此類患者，在平均隨訪6～15個月時，其治療的局部控制率為94%[8]。

1.2.2 初治脊柱SRT 初治患者（脊柱轉移瘤沒接受過放療的患者）接受脊柱SRT是以去除腫瘤提升患者生存時間為目的的。因此，醫生通常選擇寡轉移性疾病（少于5個部位的轉移性腫瘤），病變局限于脊柱，具有良好的功能狀態，且可以耐受后期的全身治療的患者[14]。SRT也適用于具有放療抵抗組織學類型的患者，如肉瘤、腎細胞癌、肝細胞癌和較大的椎旁腫瘤的患者。在這些患者中，低劑量的常規照射很難獲得長久的局部控制。有文獻報道，對于197例初治患者，在平均隨訪6～15個月時，其治療的局部控制率為90%[8]。

1.2.3 術后SRT 手術是治療具有單一水平脊髓壓迫癥狀的主要手段，且一項隨機性試驗表明手術優于單獨常規放療[15]。此外，手術可以治療機械不穩定的患者，而放療卻不能減輕這類患者的疼痛。由于此時的手術不是局部根治，因此術后患者仍然需要放療以控制腫瘤。此時，通常的做法是術后行常規放療，脊柱SRT自然就演變成術后的一種備選方案。雖然術后SRT技術有望給予腫瘤相較于常規放療更高的劑量，尤其是之前放療過的患者；但整體來看，SRT在這部分人群中的應用仍有限。不過，術后SRT的療效也令人鼓舞。有文獻報道，在平均隨訪7～16個月時，其治療的65例患者的腫瘤局部控制率可達89%[8]。

1.3 存在的問題

1.3.1 治療靶區如何界定 由于脊柱SRT仍處在不斷發展之中，所以很多方面還沒有達成共識，其問題之一就是靶區的勾畫。目前，由于CT和T1MRI影像不能提供可應用的腫瘤邊界，所以靶區的勾畫范圍也不同，有的是勾畫腫瘤區并在其外任意外擴3～5 mm，有的是擴大靶區（包括腫瘤區和解剖邊界）以包含相關鏡下腫瘤浸潤的高危解剖結構[8，12]。而靶區勾畫的本質為：如果椎體受累，就治療整個椎體；如果病變擴展到同側椎弓根和（或）椎弓板，就要考慮把棘突畫進靶區；如果雙側椎弓根和（或）椎弓板受累，那么整個椎段都要治療；如果病變僅僅累及椎段后面部分，那么可以將椎體排出靶區。

1.3.2 照射劑量如何裁決 脊柱SRT最佳的處方劑量和分割次數還沒有統一的標準。最初，一些治療中心采用單次分割治療[16-17]，這種做法在很大程度上是基于腦放射外科的經驗。立體定向放射外科治療腦轉移瘤必須在一天內完成，這需要有不僅可以用來固定頭部，還可以為腫瘤的定位提供立體定向坐標的創頭架[18]。因現在有能力在一種無創且精確的體位固定器上固定患者，以及利用圖像引導可以在每天治療前看到靶區以保證重復性和精確性，所以對于脊柱（或腦）的SRT已經不需要必須在一天內完成治療[11]。因此，有的治療中心形成了自己的一套分割方案，把總劑量分割幾天治療，這樣不僅能保證療效，對正常組織也更加安全[14，19]。目前脊柱SRT的主要方案有總劑量為16～24 Gy的單次照射方案和總劑量為24～35 Gy（2～5次）的分割照射方案[8]。盡管沒有隨機性研究去具體比較兩種方案之間的療效差異，但目前所有文獻均提示，除了處方方案不同之外，兩者的療效基本相同。雖然有研究證明單次照射方案優于分割照射方案[20]，且有報道顯示[14,21-23]，SRT在治療范圍內無劑量反應，但最終還是需要隨機性研究具體比較脊柱SRT單次和分割照射的療效以確定最佳治療方案。

2 放射性粒子植入治療脊柱轉移瘤

2.1 概況

近年來，放射性粒子近距離治療腫瘤的技術在臨床應用上獲得迅速發展。科學家對放射性粒子物理學、生物學認識的提高，使其得到廣泛應用。放射性粒子近距離治療惡性腫瘤本質上是一種精確放療[24]，是指應用計算機治療計劃系統（treatment planning system，TPS）設計方案，在現代影像學的引導下將放射性粒子按腫瘤大小、形態植入腫瘤內或受腫瘤浸潤侵犯的組織中，使腫瘤內部劑量分布均勻而接受最大程度的殺傷，且邊緣劑量準確足量，使周圍正常組織不受或僅受微小損傷的一種微創治療方法。

目前，臨床常用于治療脊柱轉移瘤的放射性粒子主要是125I，其半衰期為60.2天，發射光子的平均能量為27.4 KeV，初始劑量率為7.7 cGy/h，劑量率為8～10 cGy/h，鉛半價層為0.025 mm，釋放94%劑量的時間為240天，相對生物效應（relative biological effectiveness，RBE）為1.4，組織穿透力為17 mm，是低劑量率輻射源的代表。DNA是放射線對細胞作用的關鍵靶，射線導致DNA鏈斷裂.從而使腫瘤失去繁殖能力。125I放射粒子的植入可以準確且持續地照射腫瘤細胞，腫瘤細胞損傷效應積累，進而抑制細胞增殖，達到緩解疼痛和治療的目的[25]。

2.2 患者的選擇

放射性125I粒子的治療形式主要有：放射性125I粒子植入聯合椎體成形術或椎體后凸成形術（外科手術），單獨125I粒子植入術。

2.2.1 放射性125I粒子植入術的適應證、禁忌證及注意事項 放射性125I粒子植入術的成功實施為轉移性骨腫瘤的患者提供了一種更加有效的姑息性治療方法。目前，除早期前列腺癌外，國內外其他系統腫瘤粒子植入治療仍處于姑息治療狀態[26]。

國內125I粒子植入術治療轉移性骨腫瘤的適應證[27]為：①孤立轉移灶不能手術或不愿手術的治療者；②≤3個部位的骨轉移者；③轉移瘤手術治療后需局部放射的治療者；④不能耐受外放療或外放療后的復發者；⑤不愿行外放療的治療者。

禁忌證[27]為：①一般情況差或合并嚴重內科疾病，難以耐受微創手術；②凝血功能差，有出血傾向；③腫瘤對放射線抗拒。

放射性125I粒子植入術注意事項包括[27]：行放射性粒子植入治療需要借助CT引導下實施；脊柱轉移瘤邊界以影像學邊界為準；既往有外照射治療史者應慎用；對病灶邊界不清者，建議粒子植入后加外照射；與脊髓保持適當距離，以避免損傷，通常距離脊髓應大于1 cm；腫瘤侵及皮膚形成潰瘍、侵及脊髓和大血管時應謹慎；術后要即刻進行質量驗證。

2.2.2 治療效果 張緯等[28]報道，經皮球囊擴張椎體后凸成形術聯合放射性125I粒子治療脊柱轉移瘤患者30例，累及椎體共42節，治療后24小時、1個月、6個月疼痛緩解率分別為93.3%、86%、90%。柳晨等[7]回顧分析了14例無法手術切除或放化療的脊柱轉移瘤患者，均在CT引導下行放射性125I粒子植入，術后中位隨訪12.0個月（1～75個月）。結果顯示，1年、2年和3年局部控制率分別為50.0%、41.7%和20.8%，1年、2年和3年生存率分別為50.0%、41.7%和20.8%，神經功能保留率和恢復率分別為92.9%和71.4%，鎮痛有效率和疼痛完全緩解率分別為78.6%和64.35%，且術后14例患者均未出現皮膚黏膜放射性損傷、放射性骨壞死、放射性脊髓炎等并發癥。王皓等[4]報道，16例椎體及椎旁腫瘤患者（3例原發腫瘤，13例轉移瘤），共28個病灶，行CT引導下或者術中125I粒子永久性植入治療，中位隨訪26.5個月（5～61個月）。結果顯示，1年、2年、3年和5年局部控制率分別為64%、50%、32%和4%，中位局部控制時間為32個月；1年、2年和5年生存率分別為73%、59%和41%，中位生存時間為36個月；神經功能恢復或者保留率為93.75%，疼痛緩解率為93.7%；1例患者因腫瘤進展出現截癱，其余患者未出現明顯的不良反應。由此可見，單純放射性125I粒子植入或聯合手術治療脊柱轉移瘤具有微創安全、不良反應小、耐受性好、療效確切的優勢。但其臨床療效尚需進一步的臨床研究來證實。

3 小結

SRT和放射性125I粒子治療脊柱轉移瘤是新興的放療技術，初步的數據表明兩種放療技術的局部控制率已經超過了常規放療。但目前仍然需要前瞻性研究和標準化結果的支持得出準確的結論，并最終需要隨機性研究來證明這兩種新技術的優越性。這兩種技術具有給予“切除”脊柱腫瘤劑量的能力，也向以外科手術治療脊柱轉移瘤的傳統方法發起了挑戰，這將重塑我們如何選擇手術患者和實施什么手術的方向。在脊柱轉移瘤治療的研究和發展方面，今后腫瘤患者的標準治療方式也許將發生巨大的改變。

［1］Expert Panel on Radiation Oncology-Bone Metastases,Lo SS,Lutz ST,et al.ACR Appropriateness Criteria?spinal bone metastases[J].J Palliat Med,2013,16(1):9-19.

［2］Coleman RE.Skeletal complications of malignancy[J].Cancer,1997,80(8):1588-1594.

［3］朱麗紅,王俊杰,袁慧書,等.轉移及復發性骨腫瘤的放射性125I粒子植入治療初探[J].中華放射腫瘤雜志,2006,15(5):407-410.

［4］王皓,王俊杰,袁慧書,等.放射性125I粒子植入治療椎體及椎旁腫瘤[J].現代腫瘤醫學,2010,18(1):146-148.

［5］李振家,孫傳林,王錫明,等.CT導向下組織間植入125I粒子在脊柱轉移瘤中的應用[J].醫學影像學雜志,2007,3:231-233.

［6］Wang J,Yuan H,Ma Q,et al.Interstitial125I seeds implantation to treat spinal metastatic and primary paraspinal malignancies[J].Med Oncol,2010,27(2):319-326.

［7］柳晨,王俊杰,孟娜,等.CT引導下放射性125I粒子植入治療脊柱轉移性腫瘤的價值[J].中國脊柱脊髓雜志,2011,21(3):2.29.

［8］Sahgal A,Bilsky M,Chang EL,et al.Stereotactic body radiotherapy for spinal metastases:current status,with a focus on its application in the postoperative patient[J].J Neurosurg Spine,2011,14(2):151-166.

［9］Chow E,Harris K,Fan G,et al.Palliative radiotherapy trials for bone metastases:a systematic review[J].Clin Oncol,2007,25(11):1423-1436.

［10］Mizumoto M,Harada H,Asakura H,et al.Radiotherapy for patients with metastases to the spinal column:a review of 603 patients at Shizuoka Cancer Center Hospital[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys,2011,79(1):208-213.

［11］Foote M,Letourneau D,Hyde D,et al.Technique for stereotactic body radiotherapy for spinal metastases[J].JClin Neurosci,2011,18(2):276-279.

［12］Sahgal A,Larson DA,Chang EL.Stereotactic body radiosurgery for spinal metastases:a critical review[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys,2008,71(3):652-665.

［13］Sahgal A,Ames C,Chou D,et al.Stereotactic body radiotherapy is effective salvage therapy for patients with prior radiation of spinal metastases[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,74(3):723-731.

［14］Lutz S,Berk L,Chang E,et al.Palliative radiotherapy for bone metastases:an ASTRO evidence-based guideline[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,79(4):965-976.

［15］Patchell RA,Tibbs PA,Regine WF,et al.Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer:a randomised trial[J].Lancet,2005,366(9486):643-648.

［16］Gerszten PC,Burton SA,Ozhasoglu C,et al.Radiosurgery for spinal metastases:clinical experience in 500 cases from a single institution[J].J Clin Neurosci Spine(Phila Pa 1976),2007,32(2):193-199.

［17］Ryu S,Jin JY,Jin R,et al.Partial volume tolerance of the spinal cord and complications of single-dose radiosurgery[J].Cancer,2007,109(3):628-636.

［18］Sahgal A,Ma L,Chang E,et al.Advances in technology for intracranial stereotactic radiosurgery[J].Technol Cancer Res Treat,2009,8(4):271-280.

［19］Wang XS,Rhines LD,Shiu AS,et al.Stereotactic body radiation therapy for management of spinal metastases in patients without spinal cord compression:a phase 1-2 trial[J].Lancet Oncol,2012,13(4):395-402.

［20］Yamada Y,Bilsky MH,Lovelock DM,et al.High-dose,single-fraction image-guided intensity-modulated radiotherapy for metastatic spinal lesions[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,71(2):484-490.

［21］Nguyen QN,Shiu AS,Rhines LD,et al.Management of spinal metastases from renal cell carcinoma using stereotactic body radiotherapy[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys,2010,76(4):1185-1192.

［22］Choi CY,Adler JR,Gibbs IC,et al.Stereotactic radiosurgery for treatment of spinal metastases recurring in close proximity to previously irradiated spinal cord[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,78(2):499-506.

［23］Garg AK,Wang XS,Shiu AS,et al.Prospective evaluation of spinal reirradiation by using stereotactic body radiation therapy:The University of Texas MD Anderson Cancer Center experience[J].Cancer,2011,117(15):3509-3516.

［24］申文江.放射性粒子植入的現狀與進展[J].中國微創外科雜志,2007,7(2):1.19.

［25］柯文坤,張景山,汪昌發,等.CT引導下經皮放射性粒子植入治療脊柱轉移瘤[J].中國當代醫藥,2010,17(4):169.

［26］王俊杰.放射性粒子植入治療腫瘤[J].當代醫學,2009,15(29):632-634.

［27］王俊杰,張建國,張福君,等.放射性粒子治療腫瘤臨床應用規范[M].北京:北京大學醫學出版社,2011:119.

［28］張緯,施建黨,牛寧奎,等.經皮椎體后凸骨水泥成形聯合125I放射粒子植入治療脊柱轉移瘤[J].中國組織工程研究,2014,18(3):371-376.