胰島素樣生長因子11受體靶向治療頭頸部鱗癌的進展△

徐蓓劉澎 綜述 束永前＃ 審校

南京醫科大學第一附屬醫院1腫瘤科，2血液科，南京 210029

頭頸部腫瘤已成為全世界最常見的惡性腫瘤之一，超過90%的頭頸部腫瘤的病理類型為鱗狀細胞癌，并且大多患者在確診時即為進展期或晚期，同時伴有體質差和多種基礎疾病，導致治療和預后不佳。胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）的配體及其受體家族在高等真核生物中廣泛表達，并涉及正常組織細胞水平和組織水平的生長和發展，特別是在細胞增殖、分化與存活，細胞的轉化與侵襲、轉移，以及抑制細胞凋亡中發揮著重要作用[1]。本文對IGF通路靶向治療頭頸部鱗癌中的研究進展予以綜述。

1 胰島素樣生長因子1 1受體通路

在其受體家族中，IGF-1受體（IGF-1R）具有酪氨酸激酶活性，一旦它與配體IGF-1或2結合，就引起跨膜受體酪氨酸激酶的構象變化，啟動自身磷酸化激活，導致胰島素受體底物蛋白的磷酸化，從而導致包括MAPK、AKT和mTOR在內的眾多信號轉導通路的激活[2]。目前的研究認為，共計有6種不同的胰島素受體底物蛋白（IRS-1至IRS-6）。其中IRS-1與IRS-2具有最廣泛的組織分布，IRS-1起著支架蛋白的作用，并介導IGF1的大多數下游信號分子的激活；IRS-2促進粘著斑激酶磷酸化，分解粘著斑和肌動蛋白應力纖維，從而增加細胞活動和侵襲的能力[3]。當受體被配體激活后，依賴于磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和蛋白酶活動，IRS-1的水平逐漸下降[2]。

由于IGF-1和其受體的促有絲分裂作用，有報道認為它們在全身血循環中的表達水平與患癌風險、腫瘤的惡性程度以及病情進展呈正相關[4]。比如，當暴露于煙草環境中時，IGF-1過度表達，激活IGF-1R和其異二聚體，降低細胞的凋亡易感性，促進細胞增殖，導致自發性肺部腫瘤的發生，最終出現肺腺癌。通過選擇性抑制IGF-1R酪氨酸激酶，可抑制早期階段的肺癌發展[5]。

有研究證實，頭頸部鱗癌中IGF-1R的表達明顯增多，并且增強的IGF-1R信號明顯影響人體頭頸部鱗癌細胞株的增殖、運動和致瘤性，甚至有誘發第二原發腫瘤的潛在能力[6]。

2 Fi gt umumab（CP-751871）

Figitumumab是完全人源性的針對IGF-1R的IgG2單克隆抗體[7]。Figitumumab是目前研究最深入也是最廣泛的IGF-1R拮抗劑，除了頭頸部鱗癌，還在乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌和尤因氏肉瘤等多種惡性腫瘤中進行了廣泛的研究。

在156例晚期非小細胞肺癌患者中進行的一項Ⅱ期臨床試驗，比較了Figitumumab聯合紫杉醇和卡鉑與單純化療的療效，并在接受Figitumumab加化療的鱗狀細胞癌患者中觀察到了最為顯著的客觀反應率[8]。在另外一項Figitumumab聯合吉西他濱與順鉑的Ⅰ期臨床試驗（NCT00560573）中，有兩例晚期非小細胞肺癌患者獲得了病理學上的完全緩解[9]。這為Figitumumab在頭頸部鱗癌和非小細胞肺癌中的應用帶來了曙光。然而遺憾的是，之后進行的大規模的Ⅲ期臨床試驗ADVIGO 1016和ADVIGO 1018卻由于中期分析并不能改善患者的治療反應和生存而不得不分別于2009年12月和2010年3月提前終止。

而且，一項Ⅱ期臨床研究對鉑類為基礎的化療失敗后的17例頭頸部鱗癌患者進行了分析后，也給出了并不樂觀的結果。接受Figitumumab姑息治療后，患者的中位總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）分別低至63天和52天，僅有兩名患者在治療6～8周后達到疾病穩定，并且出現了高達41%的3～4級不良事件（高血糖癥）。也就是說Figitumumab并不能明顯改善這部分頭頸部鱗癌患者的生存期。究其原因，研究者認為在于單用Figitumumab既不能顯著阻斷PI3K/AKT和RAS/RAF/MAP信號傳導通路，抑制腫瘤細胞凋亡；也不能夠徹底抑制腫瘤擴散或侵入過程中所涉及的其他相關基因的表達。值得注意的是，患者出現的3～4級不良事件主要是高血糖癥。目前猜測的可能發生機制為：Figitumumab在抑制IGF-1R的同時，對胰島素受體也有一定的抑制作用；或者是IGF-1R、IGF-1和生長激素三者之間的穩態在Figitumumab的作用下失調所致[7]。

此外，僅僅從數名獲得完全緩解的患者身上并不能發現任何可能用于預測抗IGF-IR治療效果的因素[9]。

3 Ga ni t umab(AMG47 9)

Ganitumab是完全人源化的抗IGF-1R單克隆IgG1抗體，能特異性干擾IGF-1和IGF-2與配體的結合，并且與胰島素受體不發生交叉反應。在西妥昔單抗治療后復發的頭頸部鱗癌中，Chung等[10]發現Ganitumab聯合甲氨蝶呤降低了總IGF-1R和磷酸化IGF-1R的蛋白表達水平，也導致了二氫葉酸還原酶水平的下降。同時，他們還觀察到與西妥昔單抗耐藥性向敏感性轉換相關的基因表達，認為Ganitumab有可能可以調節頭頸部鱗癌細胞對西妥昔單抗的治療敏感性。

Matsumoto等[11]的研究顯示，Ganitumab和帕尼單抗同步放療在較低的輻射劑量時，輻射劑量響應曲線向左偏移，也就是說相較于高輻射劑量，較低的輻射劑量取得了更好的治療效果，Ganitumab使得頭頸部鱗癌細胞對放射治療的敏感性增加。此外，他們還報道三者結合能夠最大限度地延遲頭頸部鱗癌細胞生長，顯著減少腫瘤復發。Ganitumab的患者耐受性良好，與索拉非尼、帕尼單抗、厄洛替尼或吉西他濱聯合時，藥代動力學上也沒有觀察到不良的相互作用[3]。

目前研究表明，Ganitumab聯合FOLFIRI方案也并不能改善轉移性結直腸癌患者的生存[12]，聯合吉西他濱治療轉移性胰腺癌也僅僅表現出了改善6個月生存率和總生存率的趨勢[13]，Ganitumab在頭頸部鱗癌中的療效還需要進一步研究。

4 Ci x ut umumab(I MC-A12)

Cixutumumab也是完全人源化的抗IGF-1R的單克隆IgG1抗體，一方面能夠誘導腫瘤細胞停滯在細胞周期G0～G1，使細胞生長增殖受阻；另一方面作用于肌動蛋白纖維，阻止細胞運動，抑制頭頸部鱗癌細胞遷移，防止腫瘤轉移和擴散[2]。

Shin等人的研究[2]發現，Cixutumumab可誘導激活頭頸部鱗癌細胞的Akt和西羅莫司的哺乳動物靶點（mammalian target of rapamycin，mTOR），導致從頭合成EGFR和Akt1，從而活化EGFR信號傳導通路。這就表明抗IGF-1R的單克隆抗體耐藥性在頭頸部鱗癌細胞中的出現，與Akt蛋白和/或mTOR引導的EGFR等傳導信號合成增加密切相關。他們同時也觀察到，當Cixutumumab和EGFR抑制劑或mTOR抑制劑聯合使用時，能較單獨使用時更有效地減少腫瘤細胞增殖和遷移，甚至在Cixutumumab耐藥的難治性頭頸部鱗癌細胞，也可恢復Cixutumumab的促細胞凋亡活性，仍可使腫瘤部分消退。

但是，在介導腫瘤細胞對其他靶向藥物的耐藥性方面，IGF-1R活化的作用還在進一步評估中，其中一項是Ganitumab聯合MEK通路抑制劑MEK162的研究（NCT01562899），另一項是聯合PI3K通路抑制劑BLY719的研究（NCT01708161），我們期待這兩項研究的最終結果[12]。

5 結語

然而類似的其他腫瘤，IGF-1/IGF-1-R表達水平和頭頸部鱗癌的預后之間是否有正相關性，仍然沒有定論。盡管人們研發出了多種IGF的靶向治療藥物，但是目前它們在單藥治療頭頸部腫瘤時并沒有表現出顯著的臨床益處，甚至可能通過激活代償途徑帶來相反作用；而當它們作為化療增敏劑與常規的細胞毒性化療藥物聯合使用時，則有了一些較為成功的經驗。因此，IGF靶向治療藥物的作用前景仍不明朗[4,10]。

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