青少年分化型甲狀腺癌的研究進展

董思洋，張筱驊，王甌晨

（溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 腫瘤外科，浙江 溫州 325015）

·綜述·

青少年分化型甲狀腺癌的研究進展

董思洋，張筱驊，王甌晨

（溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 腫瘤外科，浙江 溫州 325015）

青少年分化型甲狀腺癌的臨床特點與成人相比有以下特征：就診時腫瘤體積更大，甲狀腺結(jié)節(jié)惡性可能性更高，乳頭狀癌比例更高，更易出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移，復發(fā)率較高，但總體預后較好。兩者分子生物學特點也有所不同，青少年患者RET/PTC融合基因較常見，BRAF、RAS突變較少，且雌激素、cMET及 HGF/SF在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

青少年；甲狀腺腫瘤；分子生物學； 綜述文獻

甲狀腺癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤，病理類型包括乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌與未分化癌。目前認為年齡對于甲狀腺癌的預后起決定性作用。研究[1-2]報道年齡在21歲以上和以下的患者，即使病理類型相同，腫瘤的表現(xiàn)與行為也存在差異，多將21歲以下患者納入青少年范圍。青少年甲狀腺癌總體發(fā)病率不高，其中分化型甲狀腺癌（包括乳頭狀癌和濾泡狀癌）占絕大多數(shù)，男女發(fā)病率之比為1∶3.0～1∶5.0[3]。現(xiàn)對青少年分化型甲狀腺癌的研究進展進行綜述。

1 青少年與成人分化型甲狀腺癌的臨床特點比較

1.1 確診時腫瘤體積更大 由于青少年甲狀腺癌大多分化良好，腫瘤生長緩慢，癥狀不明顯，臨床表現(xiàn)多無特異性，大多以頸部無痛性腫塊就診，易當作良性病變處理。青少年甲狀腺癌患者確診時腫瘤體積往往較成人更大。Zimmerman等[4]研究發(fā)現(xiàn)36%的青少年甲狀腺癌患者就診時腫瘤直徑已超過4 cm，這種直徑的腫瘤在成人中僅占15%；直徑小于1 cm腫瘤的比例在青少年中僅占9%，而在成人中占22%。由于青少年甲狀腺體積較小，所以腫瘤更容易侵及甲狀腺包膜及周圍組織。并且在青少年甲狀腺癌中，特別是乳頭狀癌這一病理類型中，多中心性癌比例較高，即甲狀腺組織中存在一個以上癌灶[5]，這也是導致手術方式存在爭議的原因之一。

1.2 甲狀腺結(jié)節(jié)惡性可能性更大 青少年分化型甲狀腺癌通常表現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)。不同文獻對于甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性率報道不一。據(jù)國外學者統(tǒng)計，青少年甲狀腺結(jié)節(jié)為惡性的可能性為20%～50%，如果發(fā)生在10歲以內(nèi)，或伴有頭頸部放療或碘缺乏的情況，甲狀腺結(jié)節(jié)的惡變率更高[6-8]。文獻報道兒童和青少年單發(fā)的甲狀腺結(jié)節(jié)有30%～50%可能為惡性[8]，而在成人這一比例約為5%[7]。因此，對于青少年甲狀腺結(jié)節(jié)患者，尤其是兒童患者應該引起足夠的重視，應進行全面系統(tǒng)的檢查和綜合分析。對于良惡性的診斷，最終要依賴甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺或手術切除組織的病理學檢查，以降低誤診率。

1.3 乳頭狀癌比例更高 雖然青少年與成人甲狀腺癌都以乳頭狀癌為主，但許多學者[9-11]發(fā)現(xiàn)青少年患者乳頭狀癌比例更高，多在90%以上。在成人中該比例約為79%[12]。來自不同地區(qū)、不同醫(yī)院的統(tǒng)計數(shù)據(jù)可能有所差別，但是對于青少年患者乳頭狀癌比例更高這一結(jié)論是公認的。同時，乳頭狀癌這一病理類型比例更高，也構成了青少年甲狀腺癌患者預后較好的病理基礎。

1.4 轉(zhuǎn)移特點不同 青少年分化型甲狀腺癌有更高的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，同時更容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[13]，通常肺是唯一遠處轉(zhuǎn)移部位，其余轉(zhuǎn)移灶罕見。

1.4.1 頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高：青少年分化型甲狀腺癌患者的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以II、III、IV、VI區(qū)為多，其次是V區(qū)。文獻[14-15]報道約70%的青少年甲狀腺癌患者首發(fā)癥狀為頸淋巴結(jié)腫大。確診時，青少年分化型甲狀腺癌患者約40%～80%發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且年齡較小者淋巴結(jié)受累可能性較高，而在成人這一比例僅為20%～50%[16]。對首診主訴頸淋巴結(jié)腫大者，特別是位于氣管旁，頸內(nèi)靜脈周圍者，應注意仔細檢查甲狀腺。經(jīng)術后病理學檢查證實，甲狀腺內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫塊，伴頸淋巴結(jié)腫大且針吸細胞學檢查抽出咖啡色液體的患者，多為甲狀腺癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無論針吸細胞學檢查是否發(fā)現(xiàn)癌細胞[17]。這可能由于青少年分化型甲狀腺癌臨床癥狀不明顯，表現(xiàn)多無特異性，導致就診時病期多偏晚。另外，青少年分化型甲狀腺癌患者病理類型絕大多數(shù)為乳頭狀癌，該類型易較早發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.4.2 更易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移：青少年分化型甲狀腺癌患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移率較成人高，通常肺為唯一轉(zhuǎn)移點，約為20%～30%[16]。李會政等[9]研究發(fā)現(xiàn)年齡≤13歲的青少年分化型甲狀腺癌更易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為71.43%。此外，也有發(fā)現(xiàn)骨、腦或其他軟組織轉(zhuǎn)移的報道，但均較罕見[18]。成人發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移率約為5%～10%，其中肺為唯一轉(zhuǎn)移部位占50%，骨為唯一轉(zhuǎn)移灶占25%，肺與骨同時轉(zhuǎn)移占20%，其余占5%[12]。雖然，青少年分化型甲狀腺癌患者轉(zhuǎn)移率較高，但青少年患者的轉(zhuǎn)移灶多表現(xiàn)為功能性，對放射性碘攝取率高，治療反應敏感。因此即使發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，放射性碘治療亦能取得較好的療效[19-20]。

1.5 復發(fā)率較高 Mazzaferri等[21]經(jīng)過16.6年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，確診時年齡小于20歲的甲狀腺乳頭狀癌患者復發(fā)率接近40%，確診時年齡為20～50歲的患者復發(fā)率僅為20%。這可能是由于青少年分化型甲狀腺癌絕大多數(shù)為乳頭狀癌，常為多中心性，并存在腺體內(nèi)播散現(xiàn)象。李會政等[9]研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶累及雙側(cè)甲狀腺是與復發(fā)相關的獨立因素。此外，患者就診時病期往往較晚，腫瘤體積較大，容易侵犯甲狀腺周圍組織及發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可能因手術范圍不足，淋巴結(jié)清掃不徹底，術后存在甲狀腺腺葉或淋巴結(jié)腫瘤殘留，或其他原因，導致較成人易復發(fā)。

1.6 總體存活率較高 雖然青少年甲狀腺癌患者就診時病期較晚，淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移率較高，但由于乳頭狀癌的病理特性，遠處轉(zhuǎn)移灶的高攝碘率等原因，對治療反應良好，總體生存率較成人高[19]。Hogan等[22]隨訪了1973-2004年間共1 753例青少年甲狀腺癌患者，總體平均生存期為30.5年，女性為40年，而男性為20.4年，性別之間的生存期差異有統(tǒng)計學意義（P=0.0001）；另外發(fā)現(xiàn)男性、非乳頭狀病理類型、遠處轉(zhuǎn)移和非手術治療均為影響預后和平均生存期的獨立因素。Jarzab等[19]研究發(fā)現(xiàn)盡管青少年甲狀腺癌患者就診時病期較晚，復發(fā)率高，但病死率仍顯著低于成人患者。正因如此，對于青少年甲狀腺癌患者，即使腫瘤已侵犯甲狀腺周圍組織，甚至發(fā)生肺等遠處轉(zhuǎn)移，仍應積極治療，大多可取得滿意的療效。

2 青少年分化型甲狀腺癌的分子生物學因素

2.1 RET基因 RET基因定位于10號染色體長臂1區(qū)1帶，編碼酪氨酸激酶跨膜受體。RET參與磷酯酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt信號途徑[23]，而鈉碘同向轉(zhuǎn)運體（sodium/iodide symporter，NIS）的表達又受到PI3K/Akt信號途徑的調(diào)節(jié)[24]，所以RET基因融合后有可能影響NIS的表達。RET/PTC融合基因主要發(fā)生在甲狀腺乳頭狀癌類型中。青少年患者中，該融合基因明顯高于成人，這一比例可達87%，而在成人中該比例不超過35%[25]。RET/PTC1融合基因在散發(fā)乳頭狀癌中更為多見，預示臨床轉(zhuǎn)歸良好。然而RET/PTC3型融合與放射性輻射史關系密切。在切爾諾貝利放射性核事故后，對附近青少年甲狀腺癌患者的研究[26]發(fā)現(xiàn)，RET/PTC3融合是最常見的基因變異，其中乳頭狀癌實性變異型多見，預示腫瘤具有較強的侵襲性生物學行為。

2.2 BRAF基因 甲狀腺癌中的BRAF基因突變主要是其第15外顯子上第1 799位核苷酸T→A的轉(zhuǎn)換，導致其蛋白質(zhì)600位的纈氨酸（V）被谷氨酸（E）替代，即BRAF V600E突變。該突變僅僅存在于甲狀腺乳頭狀癌及未分化癌中，且與腫瘤的侵襲力密切相關[27]。Rodolico等[28]對214例甲狀腺乳頭狀微小癌（直徑≤1 cm）的患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中伴有BRAF V600E突變的病例局部浸潤明顯，累及淋巴結(jié)數(shù)目更多，遠處轉(zhuǎn)移比例也更高。在成人患者中，BRAF V600E突變是最為常見的基因改變，但是在青少年患者中，該突變比例相對較低[25]。

2.3 RAS基因 RAS是一種原癌基因，編碼G蛋白樣的信號傳導蛋白，稱為P21蛋白。RAS原癌基因有3種分型：K-RAS、H-RAS及N-RAS。在甲狀腺癌中，RAS基因的變化主要為點突變，而RAS基因的融合并不多見，且突變主要發(fā)生在H-Ras及N-Ras的61位密碼子突變。目前研究認為RAS基因突變在甲狀腺癌發(fā)生的早期起作用，與甲狀腺癌的組織分化有關，但對細胞的惡性轉(zhuǎn)化并非起決定性作用[29]。Yamashita等[25]發(fā)現(xiàn)，成人分化型甲狀腺癌患者RAS基因家族突變率較高，可達43%，但是在青少年患者中該突變檢出率不到6%。

2.4 雌激素與雌激素受體 乳頭狀癌組織中雌激素受體陽性率較高，提示雌激素可通過其受體直接作用于甲狀腺組織，且甲狀腺癌發(fā)病率存在性別差異，男女發(fā)病率之比可達1∶3．0～1∶5.0[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，在4歲之前，甲狀腺癌發(fā)病極為罕見。在11歲即青春期之前，甲狀腺癌發(fā)病率較低，且男女發(fā)病率沒有差異，11歲之后發(fā)病率差別開始顯現(xiàn)，逐漸接近成人發(fā)病率[30]。

2.5 cMET及HGF/SF cMET基因編碼一種跨膜受體，能結(jié)合肝細胞生長因子/轉(zhuǎn)移因子（HGF/SF），并有細胞內(nèi)酪氨酸激酶活性。HGF/SF能引起一些腫瘤細胞擴散，新生血管生成，并且向外侵襲。HGF/SF與其受體cMET可能在甲狀腺癌復發(fā)與轉(zhuǎn)移中起重要作用，且兩者表達量具有相關性。Ramirez等[31]研究發(fā)現(xiàn)cMET在甲狀腺乳頭狀癌與甲狀腺濾泡狀癌中表達明顯多于良性腫瘤與正常甲狀腺，且甲狀腺癌患者中cMET高表達者復發(fā)率明顯升高；在青少年甲狀腺癌患者中，HGF/SF與cMET同時過度表者，具有明顯升高的遠處轉(zhuǎn)移率與復發(fā)率。

3 總結(jié)

青少年分化型甲狀腺癌患者臨床癥狀不明顯，就診時病期較晚，導致就診時腫瘤體積更大。此外青少年患者正處于生長發(fā)育期，腫瘤組織增生活躍，且甲狀腺結(jié)節(jié)惡性可能性更高。由于病理類型主要為乳頭狀癌，具有多中心性傾向，青少年分化型甲狀腺癌患者更容易發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移，且術后更易復發(fā)，然而由于分化程度較高，碘的攝取率較高，對治療反應敏感，其總體預后較好。分子生物學上，青少年分化型甲狀腺癌基因突變較成人少見，融合基因較成人常見。這可能是因為青少年分化型甲狀腺癌患者基因變化后，有更長的發(fā)病潛伏期，也可能與甲狀腺在不同年齡階段的不同功能特點有關。

青少年甲狀腺癌的臨床表現(xiàn)及分子生物學改變與成人相比，都具有一定差異性，這提示兩者發(fā)生、發(fā)展的機制中可能存在著不同的驅(qū)動因素。隨著基因芯片技術及第二代測序技術的發(fā)展，更多甲狀腺癌致病基因被發(fā)現(xiàn)，青少年與成人甲狀腺癌不同特點背后的分子生物學機制將被進一步揭示，這將為臨床醫(yī)生選擇更合適及個體化的治療方案提供有力的幫助。

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（本文編輯：吳飛盈）

R736.1

C

1000-2138（2014）10-0777-04

2014-01-13

浙江省自然科學基金資助項目（LY13H160034）。

董思洋（1989-），男，浙江溫州人，碩士生。

王甌晨，副主任醫(yī)師，Email：WOC099@sina.com。