異基因造血干細(xì)胞移植后肺部感染研究

彭印印，郭述良

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科 400016)

造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)是治療惡性血液系統(tǒng)疾病的一種有效手段。移植后感染性并發(fā)癥很常見，尤其肺部感染更具較高的發(fā)病率，且是HSCT后感染相關(guān)的最主要的死亡原因[1]。本研究收集本院的37例異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)患者資料，回顧性分析allo-HSCT后肺部感染的臨床特征及危險因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2010～2012年收入本院的病例資料完整的37例allo-HSCT患者，其中，男20例，女17例，中位年齡38歲(10～57歲)。急性髓性白血病11例，急性淋巴細(xì)胞白血病4例，慢性粒細(xì)胞白血病10例，骨髓增生異常綜合征4例，重型再障7例，非霍奇金淋巴瘤1例。隨訪截止日期定為2013年3月1日或者患者死亡。

allo-HSCT后的肺部感染主要依據(jù)患者的發(fā)熱、咳嗽、咳痰、肺部啰音等臨床表現(xiàn)及體征、影像學(xué)檢查，以及病原學(xué)檢查結(jié)果確立診斷。肺部感染符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會和結(jié)核病學(xué)分會關(guān)于社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎及肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-4]。

1.2統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料用百分比、構(gòu)成比表示，危險因素采用logistic回歸模型進(jìn)行單變量、多變量分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

在HSCT后隨訪的22～1 042 d(中位時間316 d)，37例allo-HSCT患者中17例發(fā)生肺部感染，發(fā)病率45.9%。這17例患者在隨訪的84～1 042 d(中位時間550 d)，共發(fā)生33次感染，其中11例患者發(fā)生2次及2次以上肺部感染。在發(fā)生肺部感染患者中，急性髓性白血病4例，急性淋巴細(xì)胞白血病1例，慢性粒細(xì)胞白血病5例，骨髓增生異常綜合征4例，重型再障3例。

2.1肺部感染出現(xiàn)時間 在33例次中，肺部感染發(fā)生于allo-HSCT后的7～872 d(中位時間85 d)，其中30 d內(nèi)肺部感染7例次，30～100 d內(nèi)發(fā)生肺部感染者10例次，100 d以后16次。

2.2病原學(xué)檢查 allo-HSCT后肺部感染病原體檢出發(fā)現(xiàn)如下。(1)血培養(yǎng)(n=13)：肺炎鏈球菌、大腸埃希菌各1例；(2)痰培養(yǎng)(n=8)：肺炎克雷伯菌(血液CMV-DNA>5.0×102/L)、瓊氏不動桿菌、光滑假絲酵母菌、白色假絲酵母菌、白色假絲酵母菌、白色假絲酵母菌、大腸埃希菌繼發(fā)溶血葡萄球菌、曲霉菌繼發(fā)銅綠假單胞菌各1例；(3)咽部培養(yǎng)(n=3)：未分類的G+球菌、未分類的G+球菌、未分類的G+球菌繼發(fā)未分類的真菌各1例。由此得出在33例次感染中，1例次臨床診斷為肺孢子菌肺炎，有明確培養(yǎng)出病原體的有13例次，其余均通過臨床診斷。有病原體檢出的13例次中，其中，4例次培養(yǎng)獲得多種病原體，2例次為細(xì)菌合并真菌的混合感染，還有1例次雖未培養(yǎng)出明確病原體，但CMV-DNA>5.0×102/L。其他病毒、肺炎衣原體、支原體、卡氏肺孢子菌等病原體均未進(jìn)行檢測。

2.3療效及轉(zhuǎn)歸 33例次肺部感染中，4例次未治愈，5例次直接死于肺部感染，1例次死于急性移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)、重度腸道排異后合并的肺部感染，其余均經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)或治愈。

2.4危險因素分析 本研究將患者年齡、性別、血液系統(tǒng)疾病的類型、HSCT前有無完全緩解、人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)是否完全相合、有無急、慢GVHD納入研究因素與肺部感染進(jìn)行分析。首先應(yīng)用單因素分析，結(jié)果顯示：肺部感染與供受者HLA 不全相合(P=0.041)及GVHD(P=0.013)顯著相關(guān)，與其他因素?zé)o相關(guān)性(P>0.05)，見表1。多因素分析顯示：肺部感染的危險因素為供受者HLA不全相合(P=0.041，RR:9.191,95%CI：1.092～77.320)及GVHD(P=0.021,RR:26.259,95%CI:1.653～417.225)。

表1 allo-HSCT后肺部感染的單因素分析

-：此項無數(shù)據(jù)。

3 討 論

HSCT是目前治療惡性血液病的最有效手段。HSCT后早期由于預(yù)處理采用大劑量的化、放療使免疫功能下降，并破壞天然黏膜屏障，HSCT后，為預(yù)防和治療GVHD免疫抑制劑的使用以及GVHD本身均可導(dǎo)致免疫缺陷，且HSCT后外周血粒細(xì)胞持續(xù)缺乏，故而細(xì)菌、真菌、病毒等感染率增高。

本次研究肺部感染的總發(fā)生率45.9%。其中，30 d內(nèi)肺部感染7例次，占肺部感染的21.2%，相對較低，因此期間患者被置于無菌層流病房內(nèi)，對各種感染的防治較重視，集落刺激因子的應(yīng)用又縮短了HSCT后粒細(xì)胞缺乏的持續(xù)時間，以及由于廣譜、高效抗生素的應(yīng)用使其肺部感染的危險性大大降低。移植100 d以后肺部感染16例次，占48.5%，相比移植后30 d內(nèi)較高，可能與患者的生存環(huán)境改變、移出層流病房感染控制措施減弱及慢性GVHD等有關(guān)。

在檢出的病原體中，真菌較常見。本研究共檢出6例次肺部真菌感染,其中5例次發(fā)生于HSCT的100 d之后，4例次合并有慢性GVHD，2例次合并細(xì)菌感染，推測肺部真菌感染發(fā)生相對較晚，與慢性GVHD相關(guān)且易合并細(xì)菌感染。侵襲性真菌感染有兩個發(fā)病高峰。移植前為第一高峰，主要危險因素是粒缺。移植術(shù)后數(shù)月為第二高峰，主要危險因素是預(yù)防和治療GVHD的免疫抑制使用、廣譜抗生素的使用、粒缺期的延長、巨細(xì)胞病毒感染等均為侵襲性真菌感染的危險因素。有報道鐵負(fù)荷過重，與侵襲性真菌感染有關(guān)[5]。文獻(xiàn)報道的HSCT后大部分的真菌感染為曲霉菌感染，但本研究中的真菌感染卻以白假絲酵母菌為主。這可能與檢測技術(shù)及患者的生存環(huán)境有關(guān)。還可能因為，移植前所有患者均進(jìn)行外周中心靜脈置管，而中心靜脈導(dǎo)管是白假絲酵母菌感染的高危因素[6]，且來源于皮膚的白假絲酵母菌也可通過導(dǎo)管進(jìn)入[7]，故白假絲酵母菌感染相對較高。還有部分病例雖臨床高度懷疑真菌感染，但病原學(xué)未檢出，被檢出病例均有應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及廣譜抗生素史。對于HSCT后患者，在防治細(xì)菌和病毒感染期間出現(xiàn)療效不佳或新感染時，即使無真菌檢出仍應(yīng)考慮有真菌感染的可能。

在allo-HSCT中，增加了肺炎球菌的感染風(fēng)險[8]，但本研究中，在檢出的細(xì)菌性病原體中，大多數(shù)細(xì)菌均未分類，這可能是受限于檢測技術(shù)，主要還是因為在粒細(xì)胞缺乏期接受了大量的經(jīng)驗性廣譜預(yù)防用抗生素，使得微生物的生長特點變得不典型，較難區(qū)分、辨認(rèn)。

本研究中共檢測到2例次血清CMV-DNA>5.0×102/L，從患者臨床癥狀、體征及影像學(xué)推測，可能合并有巨細(xì)胞病毒性肺炎的發(fā)生。其中1例次患者僅單純血清CMV-DNA增高，另1例次除CMV-DNA增高，還明確檢測出其他病原菌。文獻(xiàn)報道，當(dāng)有CMV肺炎的臨床癥狀及體征時，其診斷需采用支氣管肺灌洗或肺活檢，但并沒有指出哪種CMV-DNA水平可致CMV肺炎[9]。本研究中，因患者拒絕行有創(chuàng)檢查，不能完全肯定為CMV肺炎。對于HSCT后患者，應(yīng)定期行血清pp65抗原及CMV-DNA的PCR檢測，當(dāng)臨床高度懷疑CMV感染時，建議經(jīng)驗性的給予抗CMV治療。

本研究中，未能發(fā)現(xiàn)HSCT后的結(jié)核感染。可能與病例數(shù)較少，部分病例的隨訪時間不夠等因素有關(guān)。但從總體上看，我國HSCT后結(jié)核發(fā)生率不高，多為個案報道。

肺孢子菌肺炎是allo-HSCT后一種嚴(yán)重威脅生命的感染[10]。本研究中僅一例通過臨床診斷，發(fā)病率較低，這可能與臨床高度重視，移植前所有患者均進(jìn)行了TMP-SMZ的預(yù)防處理有關(guān)。

文獻(xiàn)報道的allo-HSCT后肺部感染的危險因素為：預(yù)防和治療GVHD使用免疫抑制劑及GVHD本身、HSCT后其他部位的感染、HLA不全相合、男性、淸髓性預(yù)處理、移植前后的非感染性肺部并發(fā)癥等[1,11-12]。由于移植前后非感染性肺部并發(fā)癥多數(shù)需通過病理資料確診，臨床不易獲得，我院移植患者除再障和年齡大于60歲的移植患者外，均采用清髓性預(yù)處理，故本研究僅將患者年齡、性別、血液系統(tǒng)疾病的類型、HSCT前有無完全緩解、HLA是否完全相合、有無急慢性GVHD與肺部感染進(jìn)行分析，得出肺部感染與HLA不全相合及GVHD顯著相關(guān)。本研究沒能得出男性、HSCT后其他部位感染是HSCT后肺部感染的危險因素，可能是研究的病例數(shù)偏少的緣故。

在HSCT后隨訪的22～1 042 d(中位時間316 d)，共有10例死亡，其中6例直接或間接與肺部感染有關(guān)，可見肺部感染死亡率高、預(yù)后差，故在HSCT過程中需注意加強(qiáng)預(yù)防，當(dāng)有肺部感染相關(guān)征象時，應(yīng)立即予以高效、廣譜抗生素抗感染治療，并需加強(qiáng)隨訪，減少死亡風(fēng)險的發(fā)生。

HSCT后肺部感染病情復(fù)雜、嚴(yán)重，易出現(xiàn)混合感染、重癥感染，病死率高。HSCT前HLA的不全相合及移植后伴發(fā)GVHD均會增加肺部感染的風(fēng)險。臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視，提前做好相應(yīng)的預(yù)防措施,提高診斷的準(zhǔn)確性,及時治療,提高移植患者的治療療效,延長患者的生存期。

本研究中還存在以下方面的不足：納入的病例數(shù)較少；調(diào)查研究的時間較短；分析的危險因素較少；多次肺部感染與只發(fā)生1次肺部感染的危險因素是否相同亟待進(jìn)一步的研究和探討。

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